CAR-T细胞疗法研究进展（第53期）

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良，并使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。

这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。

近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对CAR-T 细胞疗法取得的最新进展，小编进行一番盘点！

1.Nature：表达OR7A10的CAR-NK细胞可抗击实体瘤

DOI: 10.1038/s41586-026-10149-8

自从科学家首次发现人类免疫细胞可以被改造成为抗癌武器以来，他们一直试图设计出一种能有效对抗实体瘤的细胞，实体瘤占癌症病例的绝大多数。作为在癌症细胞疗法领域应对这一"圣杯挑战"的关键进展，由遗传学家Sidi Chen领导的耶鲁大学科学家团队揭示了如何"增强"免疫细胞以靶向和根除实体瘤。

在这项发表在《自然》杂志上的新研究中，研究人员发现，向自然杀伤细胞（CAR-NK）中添加一个名为OR7A10的基因，显著提高了它们对抗实体瘤的能力。在多项针对乳腺癌、结肠癌和卵巢癌的小鼠模型研究中，经过改造的细胞显示出比标准CAR-NK细胞强得多的肿瘤控制能力。在一个乳腺癌模型中，100%的治疗小鼠经历了完全的肿瘤消除。

"突然间，这些NK细胞开始对实体瘤起作用了。"耶鲁医学院遗传学和神经外科副教授Chen说。"我们真的相信这种疗法在患者身上具有巨大潜力。"

2.Science：作为CAR-T细胞的表亲，HIT细胞疗法有望更好治疗实体瘤

DOI: 10.1126/science.adv7378

CAR T细胞疗法已经革新了许多血液癌症的治疗方法，但在占所有癌症85%以上的实体瘤方面却收效甚微。哥伦比亚大学的研究人员现在发现，一种新型细胞疗法——HIT细胞，作为CAR T细胞的"表亲"，具有增强的敏感性——克服了用细胞疗法治疗实体瘤的一个主要障碍，并且可以完全消除小鼠体内的肾癌、胰腺癌和卵巢癌。该研究发表在《科学》期刊上。

这项工作由哥伦比亚细胞工程与治疗倡议的研究人员进行。CICET主任Michel Sadelain是当今CAR T疗法的先驱，该疗法重新编程患者自身的免疫细胞，使其成为训练有素的"刺客"，寻找并摧毁患者的癌症。在过去的几年里，他的实验室也领导了HIT细胞疗法的开发

传统的CAR T细胞只能检测到拥有高水平靶分子的癌细胞。Hanina在实验室测试针对实体瘤的CD70 CAR T细胞时观察到了这一点，这也解释了为什么以CD70为靶点的CAR T疗法在实体癌患者中效果不佳。

"HIT细胞是下一代CAR T细胞。它们可以像CAR T细胞一样被编程，但它们拥有天然T细胞的敏感性，能够检测到只有极微量靶分子的癌细胞。"Hanina说。

Hanina发现，经过编程靶向CD70的HIT细胞完全根除了患有胰腺癌、肾癌和卵巢癌小鼠体内的肿瘤，而传统的常规CAR T细胞只消除了部分细胞。HIT细胞也避开了小鼠体内的健康细胞，因为身体中的大多数其他细胞不表达CD70分子。

3.Mol Ther：双特异性BAFF-R/BCMA CAR-T细胞控制多发性骨髓瘤中的异质浆细胞生长

DOI: 10.1016/j.ymthe.2025.12.005

多发性骨髓瘤是一种骨髓癌症，尽管现代CAR-T细胞疗法问世，其治疗仍然困难。在近期研究中，由Armin Rehm博士领导的团队提出了一种改进的免疫疗法，该疗法能识别恶性细胞的两个不同特征，从而更有效地摧毁癌症。这项研究发表在《Molecular Therapy》期刊上。

在这项研究中，来自马克斯·德尔布吕克中心的柏林研究员Uta Elisabeth Höpken博士及一个国际团队提出了一种优化的免疫疗法：能同时结合两个受体以摧毁癌细胞的CAR-T细胞，而不仅仅是像以前那样结合一个。

Rehm及其同事已在多发性骨髓瘤细胞系和来源于患者的骨髓细胞中测试了这种双特异性CAR T细胞。

"在我们所有的实验中，我们都证明，即使当BCMA受体缺失或因治疗而丢失时——也就是说，即使单特异性CAR-T细胞治疗失败时——改进后的CAR-T细胞仍然有效，"他解释道。

4.STTT：新研究表明CAR-T细胞疗法和TAK-981的组合使用显著提高了伯基特淋巴瘤小鼠的治愈率

DOI: 10.1038/s41392-025-02422-5

伯基特淋巴瘤是一种罕见且侵袭性的血癌，其特征是MYC基因易位。它最常见于儿童和青少年。近年来，CAR-T细胞疗法——常被称为"活体药物"并以单次输注方式给药——已获准用于治疗某些类型的血癌，为即使是严重病例也提供了治愈的希望。然而，其对伯基特淋巴瘤的疗效有限。此外，数十年来，开发直接靶向MYC（该癌症的根本病因）的药物已被证明具有挑战性。

近日，由金泽大学助理教授Hiroshi Kotani博士领导，与美国纽约州布法罗市Roswell Park综合癌症中心的科学家合作进行的一项研究揭示，一种SUMO化抑制剂可以抑制MYC活性。基于这一发现，研究团队调查了将CAR-T细胞疗法与SUMO化抑制剂TAK-981联用是否能改善伯基特淋巴瘤的治疗结果。该研究发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。

研究团队首先证实，SUMO化抑制剂能有效减缓伯基特淋巴瘤细胞的生长并改变其信号通路。随后，他们检查了该抑制剂对CAR-T细胞的影响，并发现了一种双重作用：虽然它最初以一种可能阻碍长期有效性的方式激活了CAR-T细胞，但它也触发了一个内置的"安全刹车"机制。这些发现表明，仅使用有限剂量的抑制剂，可以最大化CAR-T疗法作为一种持久性活体治疗的益处。

5.Cancer Cell：实验性CAR-T细胞疗法靶向肿瘤的免疫屏障，而不是直接靶向癌细胞

DOI: 10.1016/j.ccell.2025.12.021

西奈山伊坎医学院的科学家们开发了一种实验性免疫疗法，它以非传统方式应对转移性癌症：不直接攻击癌细胞，而是靶向保护癌细胞的细胞。这项发表在《Cancer Cell》上的研究，在转移性卵巢癌和肺癌的侵袭性临床前模型中进行。它指向了一种治疗晚期实体瘤的新策略。

借鉴著名的特洛伊木马策略，该疗法通过靶向一种名为巨噬细胞、负责守卫癌细胞的细胞进入肿瘤，解除这些保护者的武装，并打开肿瘤的"大门"，让免疫系统进入并清除癌细胞。

研究人员指出，转移性癌症导致了绝大多数癌症相关死亡，而像肺癌和卵巢癌这样的实体瘤，用目前的免疫疗法尤其难以治疗。一个主要原因是，肿瘤会主动抑制其周围的免疫系统，在癌细胞周围形成一种保护性堡垒。

研究团队设计了一种疗法，旨在特异性清除肿瘤巨噬细胞，同时保留正常的巨噬细胞，并将肿瘤从免疫抑制状态转变为免疫激活状态。该方法使用经过改造的免疫细胞，即CAR T细胞，它们来源于患者自身的T细胞。

通常情况下，CAR T细胞被设计用来识别和杀死癌细胞，但对于许多类型的癌症，并没有好方法让CAR T细胞做到这一点。因此，该团队设计了能识别肿瘤巨噬细胞的CAR T细胞。

他们进一步改造了这些CAR T细胞，使其产生一种名为白细胞介素-12 (IL-12) 的强效免疫激活分子，这种分子专门用于激活杀伤性T细胞。当他们用这些CAR T细胞治疗患有转移性肺癌和卵巢癌的小鼠时，结果令人震惊，小鼠的生存期延长了数月，许多甚至被完全治愈。

6.Nat Immunol：增强BACH2蛋白表达可让CAR-T细胞更有效地对抗癌症

DOI: 10.1038/s41590-025-02388-0

德克萨斯大学西南医学中心 的研究人员发现，提高一种名为BACH2的蛋白质水平，可以使经过工程改造的抗癌免疫细胞表现得更像干细胞，从而提升其治疗效果。这项发表在《自然免疫学》上的研究，为改善这些被称为嵌合抗原受体T细胞的免疫细胞的疗效提出了新的策略。

"利用实体癌小鼠模型，我们发现，在制造过程中对CAR T细胞进行编程，使其获得类干细胞的特性，能显著增强其抗肿瘤活性。这种对CAR T细胞的微调可能代表了克服实体瘤免疫治疗关键障碍的有力策略，" 与Chen Yao博士共同领导这项研究的Tuoqi Wu博士说。这两位研究人员都是德克萨斯大学西南医学中心免疫学助理教授，并隶属于Harold C. Simmons综合癌症中心。

7.ACS Nano：给肿瘤里的“保安”发武器！科学家发明“体内制造”CAR巨噬细胞疗法

doi:10.1021/acsnano.5c09138

在全球范围内，癌症是第二大死因。2020年有近1000万人死于癌症，其中约90%的癌症死亡由实体瘤引起。肺癌、胃癌、肝癌等实体瘤因其致密的组织结构，如同“铜墙铁壁”，传统免疫细胞难以有效浸润和发挥功能，这也是以CAR-T为代表的细胞疗法在实体瘤中屡屡受挫的关键原因。

针对这一困境，一篇发表在国际杂志ACS Nano上题为“In Situ Chimeric Antigen Receptor Macrophage Therapy via Co-Delivery of mRNA and Immunostimulant”的研究报告中，来自韩国科学技术院等机构的科学家们独辟蹊径，他们不再从患者体内“抽调”免疫细胞到体外“培训”，而是选择直接在肿瘤内部将已有的“叛军”就地改造为“精锐部队”。

这项研究中，研究人员设计了一种能被巨噬细胞高效摄取的脂质纳米颗粒作为“特洛伊木马”。这个“木马”肚子里藏着两样关键货物：1）编码CAR的mRNA：相当于识别癌细胞的“导航地图”和攻击指令；2）STING激动剂：一种强效免疫刺激剂，相当于激活巨噬细胞战斗状态的“号角”和“肾上腺素”。

当这种“特洛伊木马”被直接注射到肿瘤内部，周围的巨噬细胞会迅速将其吞噬。随后，mRNA在细胞内翻译出CAR蛋白，使巨噬细胞获得精准识别癌细胞的能力。与此同时，STING激动剂被释放，强烈激活巨噬细胞本身的免疫活性，并重塑肿瘤微环境，使其从一个“免疫抑制的冷肿瘤”转变为“免疫活跃的热肿瘤”。

8.Cell：真菌来源的纤维素糖代谢途径为T细胞提供燃料，以绕过肿瘤内的葡萄糖竞争

DOI: 10.1016/j.cell.2026.01.015

加州大学洛杉矶分校的研究人员找到了一种方法，用一种肿瘤无法窃取的燃料来源为免疫细胞"增压"，临床前研究表明，这显著提高了它们在实体瘤中存活和攻击的能力。这项发表在《细胞》期刊上的方法，可能有助于克服一个主要障碍，该障碍限制了CAR-T和其他免疫疗法在实体瘤中的有效性，因为在实体瘤中，免疫细胞常常被侵袭性癌细胞"剥夺"能量。

"实体瘤的一个问题是，免疫系统试图对抗癌症，但肿瘤细胞耗尽了环境中的关键营养素葡萄糖。"资深作者、加州大学洛杉矶分校E. Richard Stiehm儿科过敏、免疫学和风湿病学教授、加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心成员Manish Butte博士说。"这导致前来攻击的T细胞没有足够的葡萄糖来产生细胞因子和进行杀伤。肿瘤细胞消耗葡萄糖与T细胞没有足够葡萄糖之间的平衡，是肿瘤扩散和逃避免疫攻击的关键原因。"

为了克服这个代谢障碍，团队开发了一种方法，在不向肿瘤提供葡萄糖的情况下，为T细胞提供葡萄糖。为此，他们求助于纤维二糖，一种存在于植物纤维中的天然糖，无毒且被美国食品药品监督管理局普遍认为是安全的。它经常被添加到许多食品中，包括婴儿配方奶粉、饮料、糖果和糖霜。人类细胞和肿瘤无法分解纤维二糖。但一些微生物和真菌可以。

通过用两种源自真菌的蛋白质武装T细胞，研究人员使免疫细胞能够导入纤维二糖，并在细胞内将其转化为可用的葡萄糖。在旨在模拟营养贫乏的肿瘤环境的实验室实验中，这种环境下的葡萄糖水平可能降至健康组织的几分之一，这些经过工程改造的T细胞保持存活，继续分裂，产生抗癌细胞因子，并有效杀死肿瘤细胞，而未经改造的T细胞则迅速失去功能。（生物谷Bioon.com）