Science：新研究揭示“看不见的”疫苗支架如何增强针对HIV的免疫反应

开发HIV疫苗的最大障碍之一是诱导身体产生正确种类的免疫细胞和抗体。在大多数疫苗中，HIV蛋白被附着在一个模拟病毒的、更大的蛋白支架上。随后，人的免疫系统会产生一系列抗体，识别这些蛋白的不同部分。然而，通常这些抗体中的一部分并非针对HIV本身，而是针对用于递送疫苗的支架。

现在，斯克里普斯研究所和麻省理工学院的研究人员开发出一种由DNA制成的新型疫苗支架，免疫系统会忽略这种支架，从而消除了这些脱靶抗体。

更强、更聚焦的HIV免疫反应

在发表于《科学》杂志的一项新研究中，团队表明，与使用蛋白支架的疫苗相比，使用这些基于DNA的支架制成的疫苗，针对HIV脆弱位点的免疫细胞数量增加了10倍。这表明对基于DNA的疫苗产生了更强、更具针对性的免疫反应。

"这是一项全新的技术，可能帮助我们获得保护性HIV疫苗，或解决其他特别困难的疫苗问题。"资深作者、斯克里普斯研究所教授Darrell Irvine说。

通常，疫苗由一个支架颗粒组成，上面覆盖着许多能被免疫系统识别的惰性病毒蛋白。像病毒一样，这些疫苗结构在其表面展示多个抗原副本，比过去效果较差的疫苗中使用的自由漂浮抗原能触发更强的免疫激活。

蛋白支架为何可能不足

但直到现在，基本上所有此类支架都是由蛋白质制成的，这可能会引发针对支架本身的免疫反应。对于针对常见病原体的大多数疫苗来说，脱靶免疫反应不会造成大问题。但对于像HIV、流感和泛冠状病毒疫苗这样具有挑战性的疫苗目标——其中能提供广泛保护的B细胞极为罕见——每一次竞争的免疫反应都可能至关重要。

"我们知道蛋白纳米颗粒支架会产生自身的免疫反应，但我们不知道这些脱靶反应在多大程度上限制了我们所关心的免疫细胞。"同样是霍华德·休斯医学研究所研究员的Irvine说。

转向DNA折纸技术

在这项新工作中，Irvine、主要作者Anna Romanov以及包括麻省理工学院生物工程师Mark Bathe在内的合作者，转向了DNA折纸技术，该技术允许科学家将DNA折叠成精确的三维形状。关于DNA折纸在疫苗中使用的数据有限，但研究人员已经知道，B细胞——负责识别抗原和产生抗体的免疫细胞——不会标记DNA。这在一定程度上是为了保护人们免受攻击自身DNA的自身免疫反应。

"在2024年使用SARS-CoV-2抗原的先前工作中，我们发现DNA支架在免疫学上是'沉默的'，不产生抗体反应，但尚不清楚它们是否也能促进聚焦的生发中心反应。这项研究现在清楚地证明了针对斯克里普斯研究所HIV抗原的这种反应，这对主动免疫治疗领域来说是一个突破。"Bathe说。

基于DNA的疫苗表现如何

团队设计了DNA纳米颗粒，每个颗粒可以展示60个HIV包膜蛋白副本——已知这种蛋白能激活那些最终可能产生广泛中和HIV抗体的稀有B细胞。然后，他们在表达人类抗体基因的小鼠中测试了这些纳米颗粒。近60%的生发中心B细胞——特化的免疫细胞，它们成熟后能产生高质量抗体——靶向了HIV包膜蛋白。

相比之下，蛋白支架疫苗产生了生发中心，其中只有约20%的B细胞识别HIV靶点；其余细胞包括许多对支架本身产生反应的细胞。

与蛋白支架相比，基于DNA的疫苗实现了HIV特异性免疫细胞与脱靶免疫细胞比例25倍的改善。在疫苗接种后两周内，接受基于DNA疫苗的小鼠可检测到所需稀有B细胞的存在，而接受基于蛋白纳米颗粒疫苗的小鼠则检测不到任何此类细胞。

对未来疫苗设计的意义

其意义超越了HIV，同样适用于开发通用流感疫苗和泛冠状病毒疫苗的努力。Irvine说，DNA折纸支架可以为任何这些具有挑战性的疫苗问题提供更聚焦的免疫反应。

"这些疫苗的目标是招募B细胞库中极其罕见的细胞。"他补充道。"任何限制这些正确细胞被激活的因素都是潜在问题，而DNA折纸支架可以帮助克服这些挑战。"

Irvine和Bathe的团队现在正在研究DNA折纸形状的变化如何影响疫苗效力，并测试这些支架用于疫苗接种的长期安全性。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Anna Romanov et al, DNA origami vaccines program antigen-focused germinal centers, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adx6291.