Cell Death & Differ：衰老可以“移植”？浙江树人学院史丽云团队发现衰老巨噬细胞通过Lamtor5-cGAS轴成为系统性衰老的发射器

尽管已有越来越多的证据表明免疫衰老与机体衰老之间存在密切联系，但衰老的先天免疫系统是否以及如何驱动系统性衰老仍是一个谜团，而且，原发性衰老如何被启动和调控也有待阐明。

2026年7月16日，浙江树人学院史丽云独立通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为“Age-associated decline of Lamtor5 drives immunosenescence and systemic aging via cGAS-mediated paracrine inflammation”的研究论文。该研究鉴定出晚期内体/溶酶体接头蛋白、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）激活因子5（Lamtor5）是一个年龄依赖性因子，可调控巨噬细胞衰老和外周衰老。具体而言，作者证明，敲除Lamtor5的巨噬细胞表现出衰老特征、代谢缺陷、衰老相关的转录组学和表观遗传学特征，这与自然衰老小鼠的巨噬细胞高度一致。

重要的是，将敲除Lamtor5的衰老巨噬细胞移植到年轻小鼠体内可加速其衰老过程，而移植年轻巨噬细胞或通过清除衰老细胞的方式来消除衰老细胞，则可纠正髓系Lamtor5条件性敲除（CKO）小鼠的衰老表现。在机制上，Lamtor5与环状GMP-AMP合酶（cGAS）发生物理相互作用，并通过ESCRT途径促进其降解。因此，应用靶向巨噬细胞的cGAS小干扰RNA（siRNA）或靶向Lamtor5/cGAS界面的小肽，可显著减轻老年小鼠中与衰老相关的炎症和组织功能障碍。综上所述，这些发现揭示了免疫衰老及其在机体衰老过程中的核心作用，从而为开发基于巨噬细胞的治疗方法以改善健康老龄化开辟了新途径。

衰老是多种慢性疾病的主要风险因素，包括神经退行性疾病、代谢综合征、恶性肿瘤和心血管疾病。研究表明，衰老细胞（SnCs）随年龄增长而累积，其倾向于分泌多种促炎细胞因子、趋化因子、生长因子和代谢产物（统称为衰老相关分泌表型（SASP）），从而导致外周炎症、组织损伤和衰老相关疾病。细胞衰老是一种以不可逆的复制停滞和细胞凋亡抵抗为特征的生物学过程。基因组不稳定性、端粒损耗、表观遗传重塑、线粒体功能障碍，以及细胞间通讯和蛋白质稳态的紊乱等细胞生理学改变，会随年龄增长而逐渐累积，最终导致细胞衰老。因此，选择性清除SnCs已成为延缓衰老和减轻年龄相关疾病的一种有前景的策略。尽管在发现抗衰老药物方面已取得显著进展，但免疫系统及时有效地监测和清除SnCs对于维持组织稳态和预防早衰至关重要。这引发了一些根本性问题：衰老的免疫系统是否以及如何驱动衰老相关病理，以及原发性衰老是如何被诱导和调控的。

确实，免疫系统会随年龄增长而发生重要改变，其表现为防御反应受影响、记忆性免疫细胞数量减少、疫苗效力低下以及胞葬作用受影响。这一过程被称为免疫衰老，与慢性低度炎症（“炎症性衰老”）密切相关，后者部分由衰老的免疫细胞通过自分泌和旁分泌的SASP信号驱动。支持这一观点的是，近期研究报告称，脾脏免疫细胞（尤其是滤泡辅助性T细胞和自然杀伤细胞）的衰老可能诱导了系统性衰老和实质器官损伤。

图1.髓系消融Lamtor5促进全身衰老和组织损伤（摘自Cell Death & Differentiation）

巨噬细胞是宿主防御的第一线，在维持组织稳态中发挥关键作用。衰老的巨噬细胞免疫监视能力下降、防御能力受影响，并倾向于促炎表型，与年龄相关疾病（如神经退行性疾病、恶性肿瘤和感染加重）有关。然而，当前研究大多聚焦于组织驻留细胞（如肺泡巨噬细胞和小胶质细胞）及其在如癌症和神经退行性疾病等病理状态中的作用。关于衰老的巨噬细胞如何诱导外周衰老的知识仍然缺乏，更重要的是，巨噬细胞中衰老程序如何启动在很大程度上仍然未知。

cGAS–STING通路已成为细胞衰老和衰老相关炎症的核心调节因子。由于cGAS无法区分自身DNA和非自身DNA，因此严格调控cGAS对于预防衰老和炎症性衰老至关重要。目前已鉴定出一系列机制（例如核相关自身抑制、泛素连接酶驱动的降解以及cGAS的翻译后修饰（PTMs））来调节cGAS/STING通路。然而，cGAS通路如何以年龄依赖的方式被调控，或者稳态控制cGAS活性但在衰老过程中被破坏的核心机制是什么，仍然不清楚。

为了鉴定控制免疫衰老和炎症性衰老的关键因子，作者意外地发现，在小鼠和人的巨噬细胞中，Lamtor5（晚期内体/溶酶体适配器，MAPK和mTOR激活剂5）随衰老而下降。髓系特异性敲除Lamtor5会促进外周炎症和器官衰老，而过继转移Lamtor5敲除的巨噬细胞（模拟自然衰老的巨噬细胞）则导致了衰老相关病理。实际上，Lamtor5是Ragulator复合体的一个关键组分，该复合体作为鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），介导氨基酸诱导的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1）反应。研究表明，Lamtor5在调控衰老标志物（如基因组完整性、DNA损伤修复和胚胎干细胞自我更新）中发挥关键作用。

Lamtor5对于维持免疫稳态不可或缺，且Lamtor5缺失会导致小鼠和人的自噬溶酶体通路钝化和自发性炎症。这些观察结果促使作者进一步探索其在调控免疫衰老和衰老相关表现中的作用。通过结合表型、转录组、表观遗传学和功能分析，作者确定Lamtor5是一个调控巨噬细胞衰老和机体衰老的未被充分认识的关键因子。进一步研究表明，Lamtor5与cGAS发生物理相互作用以促进其降解，从而阻止炎症通路的诱导和扩散。相反，随年龄增长而下降的Lamtor5导致cGAS去抑制，并结合增加的胞质DNA水平，共同导致SASP产生、系统性炎症和组织功能障碍。受这些观察结果的启发，作者开发了一种靶向Lamtor5/cGAS相互作用界面的小肽，以抑制cGAS表达并减轻衰老相关病理。因此，作者揭示了一种驱动巨噬细胞衰老和外周衰老的新型分子机制，为延缓衰老或改善衰老相关疾病提供了潜在的治疗靶点。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01823-5