高温伤肾预警！Bioeng Transl Med揭秘热应激肾损伤机制，TIMP-2*IGFBP7成早期诊断关键

三伏天持续高温、热浪频发，户外工作者和高温环境从业者的健康风险持续攀升。肾脏作为调节体内电解质平衡、预防脱水的核心器官，长期暴露在高温环境中极易引发损伤，急性肾损伤便是热射病最常见的严重并发症之一。更棘手的是，这种疾病起病隐匿，早期诊断难度大，目前临床仍缺乏特效治疗方案。

近日，一项发表于Bioeng Transl Med的研究，创新性地采用肾类器官模型，系统解析了热应激诱导急性肾损伤的发病机制与早期诊断标志物，为高温相关肾损伤的防治带来了突破性进展。

高保真肾类器官模型的构建

研究团队通过悬浮培养技术，将人诱导多能干细胞逐步诱导分化为胚状体、中间中胚层、后肾间充质及输尿管芽，最终成功构建出功能完整的肾类器官。该类器官包含肾小球、肾小管、间质细胞及血管内皮细胞等关键肾单位结构，不仅表达LHX1、GATA3、NPHS1等胎儿肾组织特征性标志物，还具备肾小管吸收等核心生理功能，完美复刻了人体肾脏的关键结构与功能特征，为模拟热应激下肾脏的病理变化提供了高保真研究模型。

图1 人诱导多能干细胞来源肾类器官的构建

热应激诱导急性肾损伤的核心病理特征

研究设置37℃（对照组）、39℃、41℃梯度温度处理肾类器官，结果显示41℃条件下肾脏损伤最为显著。随着高温暴露时间延长，类器官活力持续下降，24小时后ATP水平仅为对照组的25%；HE染色及活死染色观察到肾小球和肾小管细胞大量凋亡坏死，管状结构明显减少；Masson染色证实胶原纤维沉积显著增加，提示间质纤维化发生；F-actin表达降低表明细胞骨架受损；葡聚糖吸收实验则显示肾小管的吸收功能被明显抑制，全面复现了热应激诱导急性肾损伤的核心病理特征。

图2 高温诱导肾类器官损伤的表型变化

早期诊断标志物的发现

通过实时荧光定量PCR检测不同时间点急性肾损伤相关标志物表达，研究团队发现了关键的时间规律：TIMP-2和IGFBP7在热应激12小时即达到表达峰值，随后NGAL在24小时、KIM-1在36小时才相继达到峰值。这一结果表明，TIMP-2*IGFBP7可作为热应激急性肾损伤的早期预警标志物，其出现时间远早于传统标志物，为临床早期干预争取了宝贵时间窗口。新生RNA与稳态RNA测序进一步验证，热应激后HAVCR1（编码KIM-1）、LCN2（编码NGAL）的新生RNA显著上调，TIMP2的稳态RNA水平升高，与实时荧光定量PCR结果高度一致，证实了这些标志物表达变化的转录调控特征。

图3 热应激肾类器官中损伤生物标志物的表达分析

热应激致肾损伤的核心致病机制

RNA测序与生物信息学分析揭示了热应激诱导急性肾损伤的关键分子机制：热应激显著抑制氧化磷酸化及ATP代谢相关通路，包括线粒体电子传递链、质子动力驱动的ATP合成等过程，这与类器官ATP水平下降的表型直接相关。同时，组蛋白基因转录水平上调，在蛋白相互作用网络中形成核心模块，提示组蛋白可能通过损伤相关分子模式参与病理过程。此外，miRNA、snoRNA在稳态RNA中占比显著高于新生RNA，表明这些分子在热应激下稳定性更强，可能参与细胞损伤应答调控，为开发靶向治疗药物提供了新方向。

图4 新生RNA和稳态RNA的差异分析及基因集富集分析

纤维化相关分子的关键变化

Masson染色结果显示，41℃高温暴露24小时后，肾类器官中胶原纤维沉积显著增加。进一步的分子机制研究发现，COL4A1、COL4A2、COL5A1等胶原家族基因显著上调，肌成纤维细胞标志物ACTA2（编码α-SMA）表达也明显增加。同时，RENAL_FIBROSIS相关基因ANTXR1、MUC1及RENAL_INTERSTITIAL_FIBROSIS相关基因WDR19、FAN1表达异常，HK2、PFKP等缺氧相关基因表达显著升高，提示代谢重编程可能在热应激诱导的肾纤维化进程中发挥关键作用。

图5 热应激诱导肾类器官中与纤维化相关的转录变化

总结

本研究以人诱导多能干细胞来源的肾类器官为创新模型，首次系统揭示了热应激诱导急性肾损伤的病理特征、早期诊断标志物及核心致病机制。TIMP-2*IGFBP7作为早期预警标志物的发现，解决了临床热应激急性肾损伤早期诊断困难的痛点；而氧化磷酸化抑制、组蛋白上调等致病机制的阐明，为开发靶向治疗药物提供了科学依据。该研究不仅为高温环境下的肾脏保护提供了实用的诊断工具与潜在的治疗靶点，更对户外工作者、高温地区居民等高危人群的健康保障具有重要现实意义，为推动“2025年消除可预防急性肾损伤死亡”目标的实现奠定了坚实基础。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Su Q, Yue L, Ge L, et al. Kidney organoids as a novel platform to evaluate heat-stress-induced acute kidney injury pathogenesis. Bioeng Transl Med. 2025;11(1):e70092. Published 2025 Nov 20. doi:10.1002/btm2.70092