Science：认知被改写：不再到处巡逻，HLF将T细胞“锁”在肺部并引发炎症
来源：iNature 2025-12-18 10:39
这些发现为组织特异性免疫提供了分子视角，并将HLF确定为治疗难治性慢性炎症性疾病的潜在治疗靶点。
CD4+组织驻留记忆T （TRM）细胞参与宿主防御和慢性炎症性疾病的发病机制，但指导其分化的分子尚不清楚。
2025年12月11日，千叶大学Kiyoshi Hirahara团队在Science 在线发表题为Hepatic leukemia factor directs tissue residency of proinflammatory memory CD4+ T cells的研究论文，该研究发现转录因子肝白血病因子（HLF）可以指导CD4+ TRM细胞的组织驻留程序和功能。
HLF同时上调组织保留受体，下调组织输出受体，并通过诱导Bhlhe40促进促炎CD4+ TRM细胞，这些过程均与染色质可及性的改变有关。在体内，基因缺失Hlf可抑制CD4+ TRM细胞的生成，改善气道组织炎症。从人炎症气道组织中分离的HLF+ CD4+ TRM细胞具有组织驻留特征并表达炎症细胞因子。
总之，该研究发现HLF可能是促炎CD4+ TRM细胞发育和功能的中枢调节因子。
驻留在非淋巴屏障器官中的组织驻留记忆T细胞（TRM）在宿主防御病原体和慢性炎性疾病的发病机制中起着至关重要的作用。TRM细胞的特点是CD69、CD103等组织保留分子上调，Ccr7、S1pr1等淋巴归巢分子下调。最近的研究揭示了CD8+ TRM细胞发育的不同转录程序，如Blimp1、Hobit和Runx3等因素协调了它们的形成。然而，调节CD4+ TRM细胞发育和功能异质性的分子仍然知之甚少。
小鼠肺组织的单细胞RNA测序显示，bZIP转录因子家族成员肝白血病因子（Hlf）在组织驻留细胞和循环CD4+ T细胞之间的差异表达最高。在小鼠慢性气道炎症模型中，Hlf 缺陷小鼠表现出肺CD4+ TRM细胞数量减少和气道炎症改善，并伴有纤维化反应减少。染色质免疫沉淀测序分析显示，HLF直接结合并抑制组织输出基因S1pr1、Klf2和Tcf7，同时直接促进组织保留分子CD69和转录因子Bhlhe40的表达。
HLF调节CD4+ TRM细胞滞留和肺炎症（图源自Science ）
Hlf 缺陷的CD4+ TRM细胞表现出S1pr1增加和CD69表达减少，表明组织保留受损。Hlf 缺陷TRM细胞产生较少的炎性细胞因子，如白细胞介素-5 （IL-5）、IL-13、IL-17和干扰素-γ (IFN-γ)。在嗜酸性慢性鼻窦炎患者中，与HLF -细胞相比，鼻息肉中的HLF+ CD4+ TRM细胞表现出更高的组织驻留特征和炎症细胞因子表达。
总之，本研究确定HLF是CD4+ TRM细胞组织驻留和促炎功能的转录调节剂，通过协调增强组织保留程序和抑制输出机制起作用。这种调节回路似乎在物种和多种炎症性疾病中都是保守的。HLF是慢性炎症中致病性CD4+ TRM细胞亚群的潜在驱动因素。
这些发现为组织特异性免疫提供了分子视角，并将HLF确定为治疗难治性慢性炎症性疾病的潜在治疗靶点。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp0714
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