Sci Adv：杨欣/王玉田研究GluN2B特异性NMDA受体正向别构调节可逆转Mecp2和Disc1转基因小鼠的认知及行为异常

N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）功能低下已被认为是神经精神疾病的关键病理机制。编码NMDAR亚基的多个基因（包括GRIN2B和GRIN2A）中罕见的功能缺失变异，分别与人类罹患自闭症谱系障碍（ASD）和精神分裂症的风险密切相关。

此外，使用NMDAR拮抗剂氯胺酮或苯环利定进行急性或亚慢性处理，均可在人类和啮齿类动物模型中诱发类精神病症状。因此，逆转NMDA型谷氨酸受体的功能低下可能是治疗此类疾病症状的一种有前景的策略。

NMDARs是由两个必需的GluN1亚基和两个GluN2/3亚基组成的四聚体蛋白复合物。在大多数前脑区域表达的主要GluN2/3亚基是GluN2A和GluN2B，使得二聚体GluN1/GluN2A、GluN1/GluN2B以及三聚体GluN1/GluN2A/GluN2B-NMDARs成为这些区域中NMDAR复合物的最主要形式。然而，二聚体与三聚体NMDARs的相对表达水平仍存在争议。

GluN2B亚基在突触发育和可塑性中起着关键作用，其功能低下与神经发育障碍以及突触功能和可塑性缺陷相关。值得注意的是，一项具有里程碑意义的人类遗传学研究将编码GluN2B亚基的人类基因GRIN2B确定为最重要的基因之一，其功能缺失会显著增加罹患ASD的风险。

此外，包括shank3、shank2和P-Rex1突变小鼠在内的多种ASD转基因小鼠模型均存在GluN2B功能低下，这提示GluN2B功能缺失是ASD中一个趋同的致病机制。将GluN2B亚基与神经发育疾病（包括但不限于ASD）联系起来的一种生理机制，是其参与诱导突触可塑性，尤其是长时程抑制（LTD）。携带GluN2B亚基条件性纯合敲除或杂合功能缺失突变的转基因小鼠，其由电刺激诱导的海马LTD受损。

通过D-丝氨酸或D-环丝氨酸增强NMDAR功能，可促进野生型（WT）小鼠中依赖GluN2B的LTD，并恢复携带源自ASD患者的杂合GluN2B-Cys456→Tyr（C456Y）突变的转基因小鼠模型中受损的LTD。

增强GluN2B-NMDAR功能可逆转Mecp2-OE小鼠的行为异常（图片源自 Science Advances ）

LTD是研究最为深入的突触机制之一，其支撑着需要灵活运用信息的行为，包括空间工作记忆、记忆遗忘、空间逆转学习、恐惧消退和潜在抑制。此外，动物模型中GluN2B亚基的缺失与焦虑水平异常和社交功能受损相关。因此，作者认为含GluN2B的NMDARs可作为治疗广泛神经发育疾病中这些认知和行为症状的可行靶点。

靶向NMDARs的正向变构调节剂（PAMs）已作为多种神经精神适应症的治疗药物被快速开发。与作用于激动剂或协同激动剂结合位点的药物相比，靶向变构结合位点的PAMs具有多种优势，包括作用模式多样、副作用较少以及亚型特异性潜力更大。

然而，目前报道的唯一含GluN2B的NMDAR特异性PAMs是多胺类化合物，其效力较低且对非NMDAR靶点的特异性较差，应用受到限制。

为研究增强GluN2B-NMDAR功能是否能缓解与GluN2B功能受损相关的症状，作者首先通过虚拟高通量筛选开发了一系列强效且选择性的含GluN2B的NMDAR PAMs。随后，作者表征了先导化合物175的药理学特性，并评估了其对麻醉大鼠海马突触可塑性的影响。

此外，175在具有GluN2B功能低下的Mecp2过表达（Mecp2-OE）小鼠模型以及具有类似行为异常的精神分裂症断裂蛋白1（Disc1）–N端片段（N）转基因小鼠模型中，恢复了其认知和行为缺陷。本研究首次报道了一类GluN1/GluN2B-NMDAR亚型选择性PAMs，并在啮齿类动物疾病模型中检验了其行为药理学，从而揭示了GluN2B特异性PAMs在治疗多种神经精神症状方面的潜力。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady3891