Cell论文揭示冷冻电镜捕获LRRK2构象切换瞬间：为精准干预帕金森病提供分子蓝图

威尔·康奈尔医学院的研究人员揭示了帕金森病关键蛋白LRRK2在非活性与活性状态之间切换的分子机制，阐明了特定突变如何将该蛋白推入过度活跃状态的结构基础。导致LRRK2异常活化的突变是帕金森病最常见的遗传病因之一。即使没有这些突变，部分帕金森病患者也表现出LRRK2活性升高。

由于LRRK2是开发减缓帕金森病进程的主要靶点之一，深入了解其过度活化的机制变得愈发重要。

研究团队利用电子显微镜和生物化学技术，捕获了LRRK2在不同状态下的结构，从而阐明了该蛋白如何在活性与非活性构象间切换。这项发表于《Cell》的研究成果，为新一代靶向治疗指明了方向。

“目前至少有四项临床试验正在进行，LRRK2被视为帕金森病最有前景的治疗靶点之一，”该研究共同领导者Samara Reck-Peterson博士说。她是威尔·康奈尔医学院生物化学与生物物理学系主任兼教授、Vincent and Brooke Astor神经科学讲席教授，同时也是霍华德·休斯医学研究所研究员。“我们的工作为鉴定能够促进某种构象形成的小分子提供了平台，这有助于研究人员设计选择性调控LRRK2活性的药物。”

深入解析一台复杂“机器”

LRRK2是一台调控细胞内物质组织的复杂“机器”，由七个结构域组成。其中一些部分像“抓手”，帮助LRRK2附着于细胞内其他蛋白质和结构上；另两个结构域则具有不同的酶活性。

一个结构域负责结合GTP——许多作为“开关”的蛋白质（如LRRK2）使用这种分子。通常，这些蛋白在结合GTP时处于“开启”状态，在将其转化为GDP时则“关闭”。激酶结构域则向靶蛋白添加小的化学标签（磷酸基团），从而改变它们在细胞内的行为。这些修饰水平的升高与帕金森病相关。

LRRK2遍布全身，包括大脑、免疫系统、肺和肾脏。“挑战在于找到一种方法，选择性地降低大脑中有害的LRRK2活性，同时保留其在其他组织中的正常功能，”该研究共同领导者、威尔·康奈尔医学院生物化学与生物物理学教授Andres Leschziner说。

锁定关键结构

领域内此前的证据提示，LRRK2的两个酶活性结构域之间存在“对话”，这促使研究人员探究这两个结构域如何相互作用以调控LRRK2的激酶活性。

研究人员让LRRK2在结合GTP或GDP的情况下呈现不同构象，然后检查了16种不同的LRRK2结构——有些结合GTP，有些结合GDP，另一些则不结合任何分子。捕获如此多的“快照”使团队得以重建该蛋白在开启和关闭过程中所经历的结构变化序列。

该团队的合作者包括加州大学旧金山分校和法兰克福歌德大学的研究人员。Leschziner实验室研究生Amalia Villagran Suarez和Reck-Peterson实验室研究生Kathryn Hatch是本文的共同第一作者。

深入分析这些结构后发现，LRRK2的活性在很大程度上取决于它是否与GDP结合。当GDP存在时，LRRK2呈现紧凑构象，关键结构域封闭激酶活性位点，阻止其与靶蛋白相互作用。当GDP释放后，LRRK2转变为活性构象，暴露激酶活性位点，从而启动其活性，随后GTP的结合可稳定该构象。

“我们的观察揭示了控制LRRK2活性与否的规律，鉴于其过度活跃与帕金森病相关，这为开发新疗法提供了路线图，”Reck-Peterson说。

理解帕金森病突变如何激活LRRK2

综合这些结构不仅揭示了LRRK2正常开关的机制，还展示了不同的帕金森病突变如何通过不同机制增强其活性。一种常见突变发生在激酶活性位点，直接增强激酶活性；其他常见突变虽远离该区域，却同样能激活激酶。

“该领域的一个大问题是：‘彼此相距甚远的突变如何都能激活激酶？’”Reck-Peterson说。

为理解不同突变如何影响激酶活性，团队利用他们开发的分子工具将LRRK2推至开启或关闭状态。他们发现，位于GTP/GDP开关附近的突变延长了LRRK2保持活性构象的时间，而非使激酶工作更快。这一区别提示，未来的疗法可能需要针对患者特定的遗传突变进行定制。

“我们的工作为药物化学家提供了设计靶向LRRK2开关（而非直接作用于激酶）的药物的蓝图，”Leschziner说。“这类‘别构’药物可能比传统激酶抑制剂具有更高的精确性和更少的副作用。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Amalia Villagran Suarez et al, The structural basis for LRRK2's activation and autoinhibition, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.07.027.