Cell Death & Differ：张帅/山长亮/张春泽发现肿瘤“代谢-表观”对话开关：去泛素化酶USP30感知氨基酸水平，调控FTO驱动丝氨酸合成成瘾

脂肪量与肥胖相关蛋白（FTO）在结直肠癌（CRC）中表达上调。该蛋白能够对G6PD/PARP1及SLC7A11/GPX4的mRNA进行去甲基化，从而保护结直肠癌细胞免受DNA损伤和铁死亡。然而，FTO在结直肠癌中上调的具体机制尚不明确。

2026年2月6日，天津中医药大学张帅，南开大学山长亮和张春泽共同通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为“USP30 senses serine/glycine levels to regulate serine biosynthesis and colorectal tumorigenesis by deubiquitinating FTO”的研究论文。该研究发现泛素特异性肽酶30（USP30）能够结合丝氨酸/甘氨酸并感知其水平，从而保护FTO免受蛋白酶体降解。

稳定的FTO进而对3-磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）和磷酸丝氨酸氨基转移酶1（PSAT1）的mRNA进行去甲基化，并以m6A-YTHDF2依赖的方式抑制其降解，从而促进丝氨酸合并并驱动结直肠癌肿瘤生长。此外，作者鉴定出2,2-二氯乙酸钠（DCA）作为一种新型USP30抑制剂，能够抑制结直肠癌的丝氨酸合并及肿瘤生长。临床样本分析显示，结直肠癌组织中USP30、FTO、PHGDH和PSAT1的表达水平高度相关。本研究从机制上阐明了USP30如何通过感知丝氨酸/甘氨酸水平，经由FTO-PHGDH/PSAT1轴调控丝氨酸合并，为靶向癌症丝氨酸/甘氨酸代谢提供了潜在的治疗策略。

癌细胞经历特定的代谢重编程，包括激活丝氨酸从头合成途径（SSP）——糖酵解的一个侧支途径，以维持肿瘤生长和转移。SSP是葡萄糖转化过程中的一个关键转折点。该途径通过磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）和磷酸丝氨酸氨基转移酶1（PSAT1），将糖酵解中间产物3-磷酸甘油酸（3-PG）转化为丝氨酸；随后，丝氨酸经丝氨酸羟甲基转移酶1/2（SHMT1/2）进一步代谢为甘氨酸。内源性和外源性的丝氨酸/甘氨酸均可为一碳代谢提供燃料，支持肿瘤的快速增殖。尽管限制丝氨酸/甘氨酸是一种有前景的治疗策略，但SSP在结直肠癌（CRC）中的调控机制仍不清楚。

脂肪量与肥胖相关基因（FTO）是首个被鉴定的RNA去甲基化酶，可去除m⁶A修饰，并在多种癌症中异常表达。作者先前报道，FTO在CRC中表达上调，并通过抑制DNA损伤和铁死亡来促进肿瘤生长。然而，FTO过表达的原因及其在丝氨酸合成中的作用仍属未知。

模式机理图（图片源自Cell Death & Differentiation ）

蛋白质稳定性受到翻译后修饰（如泛素化）的严格调控。泛素化对于控制蛋白质降解、激活及相互作用至关重要，并在细胞增殖、细胞凋亡、免疫应答及癌症等多种生物学功能中发挥重要作用。USP30是一种线粒体去泛素化酶，可调控线粒体自噬和肿瘤发生。近期研究表明，USP30在乳腺癌、肝癌等多种癌症中存在表达失调。本研究揭示了USP30是CRC中FTO稳定性的关键调控因子。USP30与FTO相互作用，去除其K216位点的K33连接型泛素化修饰，从而阻止蛋白酶体降解。稳定的FTO通过减少m⁶A-YTHDF2介导的mRNA衰变，增强PHGDH和PSAT1的表达，进而驱动丝氨酸合成并促进肿瘤生长。作者进一步鉴定出2,2-二氯乙酸钠（DCA）作为一种USP30抑制剂，在CRC中具有治疗潜力。总之，作者的研究结果揭示了USP30-FTO-PHGDH/PSAT1轴是调控丝氨酸合成以促进CRC肿瘤发生的关键机制。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01680-2