Bone Res：肌腱修复中的“老将新功”，一度被嫌弃的衰老细胞竟是组织再生的幕后功臣

肌腱损伤是运动医学和骨科门诊中最常见的病种之一，据统计，全球每年新增肌腱和韧带损伤病例超过3000万例，其中跟腱损伤尤为高发，且在活跃人群和老年群体中均呈上升趋势。遗憾的是，肌腱自身血供极差，愈合能力十分有限，即便接受手术或康复治疗，大量患者最终形成的仍是力学性能远逊于正常组织的瘢痕组织。这种瘢痕不仅柔韧性差，再次断裂的风险也显著升高。因此，探寻能促进肌腱高质量修复的内在生物学机制，一直是再生医学领域的难点与热点。

过去很长一段时间里，一类表达p16^INK4a蛋白的细胞在组织修复研究中并不受待见。这种蛋白是细胞周期抑制因子，其表达升高通常与细胞衰老、应激及分裂停滞挂钩，因此p16^INK4a阳性细胞被视为组织退变和功能衰退的标志物。但近年来，在皮肤和肺脏损伤模型中的零星发现提示，这群细胞或许并不总扮演“反派角色”，甚至可能在某些情境下主动参与组织修复，这一矛盾现象引发了上海交通大学医学院附属第六人民医院研究人员的兴趣：在肌腱损伤中，p16^INK4a阳性细胞究竟站在哪一边？

这篇发表在国际杂志Bone Research上题为“JMJD3-driven epigenetic reprogramming of p16^INK4a-positive cells promotes tendon regeneration”的研究报告中，研究人员首先建立了小鼠跟腱穿刺损伤模型，并利用单细胞RNA测序技术追踪损伤后不同时间点的细胞动态。结果清晰地显示，损伤后约7天，损伤局部的p16^INK4a阳性细胞数量急剧上升，而在健康未损伤肌腱中这类细胞极为罕见。为了直接探明其功能，研究者通过遗传手段选择性清除损伤组织中的p16^INK4a阳性细胞，结果令人意外：清除后的肌腱愈合质量明显恶化，胶原纤维排列杂乱无章，修复细胞减少，局部炎症反应加剧，新生血管和神经分布也显著不足，最终导致肌腱力学强度远低于未清除组。换句话说，这群“衰老标签”加身的细胞，竟然在肌腱修复中扮演着不可或缺的正面角色。

p16^INK4a 阳性细胞可促进小鼠肌腱修复。实验选用八周龄雄性 p16-tdTOM 报告基因小鼠，

于右跟腱中部行中央穿刺术，术后分别饲养一周和两周后处死小鼠并收取组织样本

进一步分析揭示，这些p16^INK4a阳性细胞本质上是一类间充质细胞，且具有极强的细胞外基质合成能力，尤其是高表达Col1a1和Col3a1等胶原蛋白基因。那么，这些本该进入衰老状态的细胞，是如何被“策反”成为修复能手的呢？答案藏在了表观遗传调控层面。研究人员发现，损伤信号会上调这些细胞中组蛋白去甲基化酶JMJD3的活性，JMJD3能够擦除基因启动子区域抑制转录的H3K27me3修饰，从而“解锁”胶原蛋白等修复相关基因的表达。在正常肌腱中，H3K27me3如同一把分子锁，将修复基因牢牢关闭；而损伤后，JMJD3剪断这把锁，使基因得以转录，细胞随即转向修复模式。

为验证这一机制，研究者开展了正反双向干预实验。利用药物诱导产生类肌腱损伤的p16阳性细胞后，使用JMJD3抑制剂GSK-J4处理，结果H3K27me3水平回升，胶原表达下降，细胞修复能力受损。反之，当抑制H3K27me3的合成酶EZH2后，细胞内H3K27me3水平降低，胶原组织趋于有序，肌腱特异性修复标志物表达上升，修复后的肌腱力学强度也得到显著改善。这些结果环环相扣，证实了JMJD3-H3K27me3表观遗传轴是p16^INK4a阳性细胞从“静默”转向“活跃”的核心开关。

这项研究彻底刷新了人们对p16INK4a阳性细胞的刻板印象。这群曾被简单等同于衰老和退变的细胞，在肌腱损伤后非但无害，反而通过表观遗传重塑积极投身于组织构建。研究不仅揭示了肌腱修复中一个全新的细胞与分子机制，更指出表观遗传调控通路可作为促进肌腱再生的潜在干预靶点。对于广大肌腱损伤患者而言，这一发现意味着未来或许不再只能被动接受瘢痕愈合，而是有望通过调控自身细胞的“身份转换”，实现真正意义上的结构和功能重建。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Liu, X., Lu, W., Wang, Y. et al. JMJD3-driven epigenetic reprogramming of p16INK4a-positive cells promotes tendon regeneration. Bone Res 14, 65 (2026). doi：10.1038/s41413-026-00537-1