Nat Commun：尿路细菌的“跨界”技能——制造睾酮的分子机器被发现

前列腺癌是全球男性第二大常见恶性肿瘤，据国际癌症研究机构统计，2022年全球新增前列腺癌病例约150万例，死亡病例近40万例。雄激素剥夺疗法是晚期前列腺癌的标准治疗手段—通过药物或手术降低体内雄激素水平，抑制癌细胞生长。然而，相当一部分患者在治疗过程中逐渐出现抵抗，肿瘤在极低的雄激素环境中仍能进展，这一现象促使科学家不断追问：体内是否存在被忽视的雄激素来源？答案或许藏在一个人体中最意想不到的角落—尿路微生物。

长久以来，医学界普遍认为健康人的尿液是无菌的，直到近年来尿路微生物组的发现才彻底颠覆了这一认知。日前，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“The urinary pathobiont Actinobaculum massiliense can generate androgens via the dirAB pathway”的研究报告将这一领域从“谁在那里”推向了“他们在做什么”的深水区。

文章中，研究人员开发了一种名为“人类甾醇组发现高通量检测”的快速筛选方法，从接受前列腺穿刺活检的男性尿液中分离并筛选具有转化甾体能力的活菌。结果令人意外：他们成功分离出八株淋巴嗜性丙酸杆菌，这些菌株携带裂解皮质醇侧链的酶活性，能够将肾上腺来源的脱氢表雄酮（DHEA）逐步转化为睾酮；此外，还分离出三株马赛放线菌，携带着一个关键基因簇—DHEA异构酶还原酶基因，命名为dirA和dirB。

实验数据显示，DirA蛋白是一个名副其实的“多面手”，它不仅具备3β/17β-羟基类固醇脱氢酶活性，还能催化Δ4,5-异构化反应，相当于一条从DHEA通往睾酮的“多车道高速公路”。而它的“兄弟”DirB则显得专一得多，只能完成其中部分化学反应。两种酶在氨基酸序列上高度相似，为何功能差异悬殊？研究人员借助人工智能蛋白结构预测和原子级分子动力学模拟，揭示了背后的物理机制。DirA的活性口袋宽敞开阔，允许底物分子在其中翻转、旋转，以精准的几何方向靠近催化中心，完成多步有序反应。而DirB的内部隧道狭窄局促，底物虽然能够进入，却常常被“卡”在错误的方向—需要反应的化学键远离催化位点，犹如一把钥匙插进锁孔却拧错了方向。

正如研究者所言，“在这个尺度上，化学反应的成败取决于分子间的‘舞蹈编排’”。一个酶给了底物足够的舞台空间，另一个则把舞台变成了窄巷。这项研究并没有宣称“尿路细菌导致前列腺癌”，研究者明确否定了这一过度解读，真正重要的，是在人类泌尿系统中首次鉴定出一条由细菌酶介导的完整雄激素合成支路，其提供了明确的基因靶点（dirA/dirB）和酶学基础，为后续研究打开了具体、可验证的科学问题：这些基因在人群尿路微生物组中的分布频率如何？携带这些菌株的个体，其尿液和前列腺局部微环境中的雄激素谱是否有可测定的差异？细菌来源的睾酮是否足以影响前列腺细胞的生物学行为？

这项研究的影响可能超出肿瘤学范畴，尿液中的甾体激素谱是内分泌疾病诊断和兴奋剂检测的重要指标。如果尿路微生物具备转化这些化合物的能力，那么我们在解读尿液激素数据时，可能需要将微生物代谢纳入考量。从无菌教条的打破，到功能基因的发现，再到原子水平的机制解析—这项研究展示了现代生物医学如何通过学科交叉层层深入。实验明确了细菌“能做到什么”，计算模拟则解释了“如何做到”。两者结合，将一个来自尿路的意外发现，转化为可检验、可拓展的科学假说。至于这个假说最终能否在人体内得到验证，将是这个研究人员和同行们下一步要回答的问题。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Wang, T., Ahmad, S., Santos de Lima Rosa, R. et al. The urinary pathobiont Actinobaculum massiliense can generate androgens via the dirAB pathway. Nat Commun (2026). doi：10.1038/s41467-026-77382-7.