Cell Death & Differ：南昌大学边学利团队发现肝细胞癌化疗增敏新策略

活性氧（ROS）作为有氧代谢的内在副产物，在基础水平下是生理过程中的关键信号介质。然而，过量的ROS积累会引发对关键生物分子（包括脱氧核糖核酸(DNA)、脂质、蛋白质和细胞器）的氧化损伤，最终破坏细胞稳态并驱动细胞凋亡。

肿瘤细胞通过代谢重编程以满足其增强的能量和生物合成需求，其特征为加速葡萄糖摄取并增加进入糖酵解、三羧酸（TCA）循环和氧化磷酸化（OXPHOS）的通量。值得注意的是，线粒体氧化磷酸化作为ROS的主要来源，在肝细胞癌（HCC）等恶性肿瘤中常发生失调，导致病理性ROS升高。

肿瘤转移播散会进一步加剧氧化应激，因为基质脱离会破坏氧化还原平衡。矛盾的是，尽管ROS过量可诱导细胞毒性，但新近证据表明，过量补充抗氧化剂（N-乙酰半胱氨酸和Trolox）反而通过缓解ROS介导的迁移抑制来促进黑色素瘤转移。

支持这种双重作用的是，Li等人证明N-乙酰半胱氨酸（NAC）通过清除ROS挽救了葡萄糖剥夺诱导的黑色素瘤细胞死亡，这凸显了精确的氧化还原调控对于癌细胞存活的必要性。然而，调控肝细胞癌中氧化还原稳态的分子机制仍不明确。

小泛素样修饰因子（SUMO）家族，包括SUMO1-4，通过共价结合到赖氨酸残基（SUMO化修饰）来协调蛋白质的翻译后修饰，这是一个由E1活化酶、E2结合酶Ubc9和特异性E3连接酶介导的动态过程。去SUMO化修饰由类泛素特异性蛋白酶（SENPs）催化，包括SENP1-3和SENP5-7，它们调控底物特异性和修饰的可逆性。

SUMO化修饰调节多种细胞过程，包括细胞周期、蛋白质亚细胞定位、基因转录、蛋白质交互作用和蛋白质稳定性。至关重要的是，Ubc9的失活会触发肿瘤细胞凋亡，而SUMO化抑制剂TAK-981通过增强树突状细胞和T细胞的活化来增强抗肿瘤免疫力，表明SUMO化在致癌信号传导中扮演核心角色。尽管取得了这些进展，但其在氧化应激适应（尤其在肝细胞癌中）中的作用仍有待探索。

图1.PKCδ- G6PD轴在氧化应激下调控HCC细胞增殖和存活的工作模型（摘自Cell Death & Differentiation ）

癌细胞中的葡萄糖代谢分支为糖酵解和磷酸戊糖途径（PPP），后者为核苷酸生物合成提供核糖-5-磷酸（R5P），并为对抗氧化应激提供烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）是催化NADPH产生的PPP限速酶，在多种恶性肿瘤（如宫颈癌、肝癌、肺癌和黑色素瘤）中过表达，使其成为理想的抗肿瘤靶点。

除转录上调外，G6PD活性还受到翻译后修饰（PTMs）的严密调控。例如，S84位点糖基化稳定了G6PD二聚体以促进肺癌生长，而SIRT2介导的K403位点去乙酰化增强了红细胞的抗氧化能力。相反，TRIM21泛素化G6PD，将其降解与磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（PI3K-AKT）信号传导偶联。

引人注目的是，G6PD过表达与抗氧化剂协同驱动致癌转化，突显了其在氧化还原平衡和肿瘤发生中的双重作用。尽管已知G6PD在肝细胞癌中过表达，但整合氧化应激信号以动态调控该背景下G6PD功能的特异性翻译后相互作用机制尚未阐明。

在此，作者揭示了一种SUMO化依赖的机制，肝细胞癌细胞通过该机制适应氧化应激。氧化应激激活蛋白激酶Cδ（PKCδ），后者磷酸化G6PD的T236位点，阻断SENP1介导的去SUMO化，并允许K238位点发生SUMO化。SUMO化通过削弱TRIM21依赖的泛素化和蛋白酶体降解来稳定G6PD，同时促进具有酶活性的二聚体形成。

这种双重调控维持了PPP通量，为氧化还原稳态提供NADPH，并为核苷酸合成提供R5P，从而在氧化应激条件下促进肝细胞癌细胞增殖。作者的研究结果确立了SUMO化是肝细胞癌中关键的氧化还原调节器，并提出了靶向PKCδ-SUMO-G6PD轴的治疗策略。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01802-w