Adv Sci：广西医科大学覃再嫩等给关节装“光合开关”，一材两态同时抗炎修软骨

骨关节炎（OA）是一种慢性退行性疾病，主要特征为关节软骨进行性破坏，常伴随滑膜炎症、骨赘形成以及关节功能障碍，现已成为全球范围内致残的主要诱因之一。全球人口老龄化使得OA 发病率持续攀升，亟需开发创新且有效的治疗策略，以应对其带来的沉重社会负担。

一般而言，OA 的病理进展与关节腔内微环境失衡形成的恶性循环密切相关。其中，滑膜炎症被认为是软骨降解的关键驱动因素。滑膜巨噬细胞异常极化为促炎M1 表型，会大量释放炎症细胞因子、趋化因子以及ROS，触发炎症‑降解级联反应，进一步破坏软骨基质。

简言之，当前OA 临床治疗手段虽可短期改善临床症状，但无法逆转软骨结构性损伤，也不能打破驱动OA 进展的核心炎症‑氧化循环。对于终末期OA 患者，关节置换手术是唯一确定性治疗手段；但该方案属于侵入性治疗，费用高昂，还存在固有的围手术期与术后并发症。因此，亟需研发可从源头靶向阻断炎症‑氧化循环的创新治疗制剂，以实现更有效的OA 干预。

然而，关节腔内微环境复杂且高度异质，作为一处封闭微生境，不同区域对氧的需求截然相反。在这一生理性缺氧环境中，缺氧诱导因子‑1α（HIF‑1α）是细胞感知氧水平并做出适应性应答的关键介质。但在OA 进展过程中，HIF‑1α呈现出矛盾的组织特异性效应。

在滑膜组织中，成纤维细胞异常增殖，免疫细胞大量浸润，造成局部耗氧量显著升高；同时血管生成功能紊乱，无法满足代谢需求，进而造成HIF‑1α 病理性蓄积。HIF‑1α 蓄积会驱动巨噬细胞向促炎 M1 表型极化，抑制TCA，促使细胞转向糖酵解代谢，并促进ROS 释放，进一步加重炎症反应。

临床研究表明，滑膜HIF‑1α 表达水平与 OA 严重程度呈正相关；巨噬细胞中 HIF‑1α 的靶向敲除可显著缓解滑膜炎症、减轻软骨降解。因此，重建生理性缺氧状态、稳定HIF‑1α 表达已成为软骨修复的重要治疗策略。

目前已有多种技术策略被报道但大多作用模式单一，不具备对关节内微环境的精准调控能力。蓝细菌作为古老的光合微生物，具备独特的双向氧代谢特性：光照条件下通过光合作用产氧，黑暗环境下通过呼吸作用耗氧。这种光响应氧代谢特性使其具备成为智能“氧工厂”的潜力。已有研究证实蓝细菌能够调控局部氧水平，但利用蓝细菌差异化氧代谢重编程实现OA 双靶点协同治疗的相关研究尚未见报道。

图形摘要（摘自Advanced Science ）

据此，本研究构建一种光控蓝细菌基水凝胶（R‑alga）平台，提出微生物氧代谢工程治疗策略。红光照射下，蓝细菌启动光合作用，向滑膜炎症区域定向供氧，有效缓解局部缺氧，抑制 HIF‑1α 异常激活，促进巨噬细胞向促修复 M2 表型极化，进而抑制炎症反应。

与之相对，无红光照射时，蓝细菌通过呼吸作用主动耗氧，在软骨损伤区域维持生理性缺氧微环境。该微环境能够稳定软骨细胞 HIF‑1α 活性，激活 HIF‑1α‑DOT1L 等下游保护性信号通路，显著提升基质合成能力与软骨修复效果。

该治疗平台可在同一体系下协同调控抗炎与促修复病理过程，突破传统材料难以响应复杂微环境变化的局限。该平台同时具备优异的可注射性、组织粘附性、自修复性能以及生物相容性，在关节腔内应用方面前景良好。

综上，本研究不仅构建了基于活微生物的氧响应智能材料体系，还开创性提出将微生物氧代谢工程作为全新治疗范式，攻克 OA 治疗中长期存在的微环境异质性难题，为实现高效抗炎、精准免疫调控以及软骨再生的一体化协同治疗奠定坚实基础，具备广阔的临床转化潜力。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77248