生酮饮食抗癫痫的百年谜题破解！Ann Neurol：β- 羟基丁酸酯激活 HCAR2 受体平息神经元狂躁

说起生酮饮食（一种高脂肪、极低碳水化合物的饮食方案），大家肯定不陌生，作为当下热门的减肥方法之一，它一直备受关注。但你知道吗？自 20 世纪 20 年代以来，生酮饮食就已被用于治疗药物难治性癫痫。近百年间，医生们虽知晓其有效，却始终困惑于它究竟如何起效。如今，这个谜底终于被揭开。

近日，一篇发表在国际杂志《Annals of Neurology》上题为 “Hydroxycarboxylic Acid Receptor 2 Mediates β‐hydroxybutyrate’s Antiseizure Effect in Mice” 的研究报告中，来自弗吉尼亚大学医学院等机构的科学家们发现，生酮饮食中产生的关键酮体——β- 羟基丁酸酯，能通过激活大脑中的特殊 “分子锁”——羟基羧酸受体 2（HCAR2），平息神经元过度兴奋并对抗癫痫发作，这一发现还可能为阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的治疗开辟新路径。

癫痫是全球最常见的神经系统疾病之一，影响着全球约5000万人。其中，约三分之一的患者对现有抗癫痫药物反应不佳，属于药物难治性癫痫。在中国，癫痫的患病率约为7‰，患者总数近千万。生酮饮食作为辅助疗法，已被证实能有效减少部分患者的发作频率，但其严格的饮食限制——几乎完全杜绝甜食和舒适碳水化合物，让许多患者难以长期坚持，还可能带来胃肠道不适等副作用。

这项研究不仅揭示了生酮饮食起效的关键机制，还指出了未来可能无需严苛饮食就能获得相同益处的希望。

研究人员聚焦于 β- 羟基丁酸酯，它是生酮饮食产生的主要循环酮体之一。为验证其作用机制，研究团队利用 CRISPR-Cas 技术在小鼠中敲除了 HCAR2 受体基因，创造出 HCAR2 基因敲除小鼠。通过对比实验，他们观察到了决定性证据：在正常小鼠中，β- 羟基丁酸酯能显著降低神经元兴奋性，具体表现为静息膜电位超极化、动作电位阈值升高，以及海马体齿状回颗粒细胞的放电频率降低，同时它还能抑制兴奋性突触传递，减少自发性兴奋性突触电流的频率；然而，所有这些效应在 HCAR2 基因敲除小鼠中完全消失。

更重要的是，当通过持续海马刺激诱导癫痫持续状态或采用点燃模型诱导癫痫发作时，β- 羟基丁酸酯能明显减轻正常小鼠的发作持续时间和严重程度，而对基因敲除小鼠则毫无效果。

研究人员进一步绘制了 HCAR2 受体在大脑中的分布图，发现这种受体集中在海马体的齿状回颗粒细胞中——而海马体正是癫痫发作常起始的大脑区域。有趣的是，该受体也广泛存在于小胶质细胞中，这种负责巡逻和保护大脑的免疫细胞，暗示酮体的保护作用可能不仅限于直接镇静神经元，还可能通过调节大脑免疫反应来实现。

此外，研究还发现了一个潜在 “捷径”：烟酸（维生素 B3）也能激活 HCAR2 受体，在早期小鼠实验中展现出部分类似的抗癫痫益处，这为开发更易耐受的口服药物提供了重要线索，尽管还需要更多研究来确定这种益处是否适用于人类。

值得注意的是，HCAR2 基因敲除小鼠在开放场试验、物体位置偏好试验和恐惧条件反射试验中，并未表现出认知障碍、焦虑相关行为异常或运动功能受损，这表明针对该受体的干预可能具有较好的安全性。这项研究的核心亮点在于，它首次明确证明了 HCAR2 受体是 β- 羟基丁酸酯发挥抗癫痫作用的关键介导者。研究人员不仅通过基因敲除技术提供了坚实的因果证据，还通过膜片钳电生理记录，清晰揭示了酮体如何精确调节神经元兴奋性和突触传递；同时采用两项互补的体内小鼠癫痫模型，让结论更加可靠。

癫痫和阿尔茨海默病看似不同，却共享一个共同的病理特征 —— 神经元过度兴奋。在阿尔茨海默病早期，这种过度兴奋就已出现，甚至可能加速疾病进程。因此，通过 HCAR2 受体调节神经元兴奋性的策略，不仅对癫痫患者有直接益处，也可能为阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病提供新的治疗思路。这一发现正符合现代医学 “一靶多病” 的研究趋势，即针对共同病理机制开发对多种疾病有效的疗法。

这项研究不仅解开了生酮饮食抗癫痫的百年谜题，也为数百万癫痫患者和更多神经疾病患者带来了新希望。未来，科学家们可能会开发出能够模拟酮体作用、精准激活 HCAR2 受体的药物，让患者无需忍受严苛的饮食限制，就能轻松获得大脑保护，这将彻底改变药物难治性癫痫的治疗格局。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Soudabeh Naderi,John Williamson,Huayu Sun, et al. Hydroxycarboxylic Acid Receptor 2 Mediates β-hydroxybutyrate's Antiseizure Effect in Mice, Ann Neurol. 2025 Nov 26. doi:10.1002/ana.78098.