JCI揭示癌症的“免疫静默开关”：TRAILshort蛋白抑制T细胞杀伤力，阻断它或可逆转CAR-T耐药

梅奥诊所的研究人员鉴定出一种癌细胞用来关闭机体免疫应答的蛋白——这一发现有望帮助科学家开发新疗法，使癌症免疫治疗更加有效。

这项发表于《Journal of Clinical Investigation》的研究，首次揭示了名为TRAILshort的蛋白此前未知的功能——它就像一个免疫“关闭开关”。研究人员发现，TRAILshort能阻止T细胞（免疫系统中主要的抗癌细胞）识别并摧毁癌细胞和病毒感染细胞。在临床前模型中，阻断该蛋白可恢复T细胞活性并改善免疫应答。

研究人员还发现，TRAILshort会降低嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T疗法）——目前最先进的癌症免疫治疗之一——的效果。他们的发现提示，设计靶向TRAILshort的疗法可能改善CAR-T治疗效果，并有望惠及其他免疫类癌症疗法。

“最令我震撼的是，TRAILshort出现在癌症、HIV、COVID-19、结核病、狼疮和克罗恩病中——几乎所有免疫系统失效或功能异常的状况中都能见到它。这提示我们可能发现了人类免疫的一个基本开关，而不仅仅是某一种疾病的偶然现象，”该研究资深作者Andrew Badley医学博士说。Badley是梅奥诊所的传染病专家和免疫学家。

癌症如何破坏免疫应答

梅奥诊所的研究人员在大约15年前研究HIV时首次发现了TRAILshort。2020年，他们发现癌细胞也能产生这种蛋白，但它是如何抑制T细胞活性的，此前一直不明确。这项新研究首次揭示了其机制。

研究人员发现，黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌以及霍奇金淋巴瘤中TRAILshort水平升高。在包括COVID-19、结核病和丙型肝炎在内的传染病中也发现了升高的水平。

利用高特异性抗体和工程化临床前模型，团队发现TRAILshort激活了SHP-1——一种充当“分子刹车”的蛋白，在T细胞攻击病变细胞之前将其关闭。

“这是第一项证明TRAILshort不仅阻断细胞死亡，还作为信号分子直接抑制T细胞活性的研究，”该研究第一作者、梅奥诊所研究科学家Shahrzad Jalali博士说。“这揭示了该蛋白在调控免疫应答中一个全新的角色。”

TRAILshort为何成为新疗法潜在靶点

研究人员发现，在临床前模型中，TRAILshort显著降低了CAR-T疗法控制肿瘤的能力。阻断该蛋白可恢复免疫活性，提示靶向它可能成为改善CAR-T疗法及其他免疫治疗的新策略。研究人员还认为TRAILshort可作为生物标志物，帮助识别更可能对靶向治疗产生反应的肿瘤。

“发现TRAILshort的作用及其如何抑制CAR-T细胞，为改善其活性开辟了新的治疗策略，”该研究合著者、梅奥诊所综合癌症中心肿瘤学家Saad Kenderian医学学士/外科学士说。“在我们努力使CAR-T疗法对癌症患者更有效的工作中，这是重要的一步。”

除癌症外，研究人员表示TRAILshort最终可能提供一种在自身免疫病或移植中选择性抑制有害免疫活性而不广泛抑制免疫系统的方法。

“在癌症中，TRAILshort过多，因此我们的目标是用抗体清除它。在自身免疫病中，TRAILshort不足，因此我们的目标是补充更多，”Badley说。

还需进一步研究以确定这些方法在患者中的安全性和有效性。

“最令我们兴奋的是，这一发现为我们提供了一种新的、可操作的调控免疫系统的方式，”Badley说。“通过靶向TRAILshort，我们可能能够增强对癌症和慢性感染的免疫应答，或在其他疾病中抑制有害的免疫活性。”

该研究是梅奥诊所更广泛的“Precure Research”计划的一部分，该计划致力于开发工具，帮助临床医生在症状出现或疾病变得更难治疗之前，更早地检测和应对疾病相关变化。

这一发现阐明了癌症和慢性感染中T细胞失能的分子机制，为研究人员提供了明确的靶点和治疗开发的路线图。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Shahrzad Jalali et al, TRAIL splice variant TRAILshort disrupts T cell receptor signaling and promotes immune tolerance in vivo, Journal of Clinical Investigation (2026). DOI: 10.1172/jci194449.