害怕肠镜筛查？Cell Reports Medicine：新型工程益生菌巧借鸟氨酸感应和DKK3释放，精准狙击结直肠癌

每年体检季，关于肠镜的讨论总会成为家庭群里的热门话题。做吧，怕疼、怕喝泻药、怕麻醉，做之前那几天基本吃不好睡不香；不做吧，又担心身体里埋着隐患。这种两难的选择，很多人每年都得经历一遍。

2026年8月Cell Reports Medicine发表的一项研究，或许提供了一条新思路。湖南大学团队用经过改造的益生菌，同时完成了筛查和治疗两件事。

研究的第一步是找到结直肠癌早期粪便中的特征性代谢物。他们收集了Apc^Min/+自发肠癌小鼠不同周龄的粪便样本，做了非靶向代谢组学分析。结果发现，有一组共936种代谢物在肿瘤发生过程中持续升高，尤其是在9到13周这个早期窗口期变化最为明显。进一步把小鼠数据和结直肠癌患者的粪便代谢谱放在一起比对，筛出了7种共同升高的代谢物。综合考量变化幅度、溶解性和与细菌传感系统的匹配度后，鸟氨酸被确定为首选生物标志物。有意思的是，在炎症性肠病模型和老年小鼠中都没有观察到鸟氨酸水平的异常，说明这个信号对结直肠肿瘤有较好的特异性。

图1. 鸟氨酸在结直肠癌中上调及鸟氨酸响应型基因线路的构建

有了明确的标志物，接下来就要把它转化成可检测的信号。研究团队以公认安全的益生菌株E. coli Nissle 1917为底盘，利用speF操纵子构建了鸟氨酸响应型基因线路。改造后的EcO-sfGFP在接触鸟氨酸6小时内就能产生稳定的荧光，而且对精氨酸、赖氨酸、组氨酸等其他氨基酸没有交叉反应，特异性相当不错。

为了排除粪便中杂质的干扰，他们把荧光蛋白换成了生物发光蛋白RluC8，得到诊断菌株EcO-RluC8。将健康小鼠和荷瘤小鼠的新鲜粪便分别与EcO-RluC8共孵育，结果荷瘤组的发光信号显著高于健康组（p=0.0001），而且在肿瘤刚刚形成的第11周就能检测出差异。这个传感器在DSS肠炎模型、IL10^−/−慢性肠炎以及老年小鼠中都没有出现假阳性，进一步说明它的特异性是有保障的。

图2. 鸟氨酸响应型报告系统RluC8用于结直肠癌诊断

诊断只是第一环，治疗才是最终目的。Wnt/β-catenin信号通路是结直肠癌发生发展的核心驱动力，而DKK3是这个通路的天然拮抗剂。数据库分析显示，DKK3在结直肠癌组织中表达水平明显偏低，而且低表达与患者较差的生存期有关。

研究团队将DKK3基因与分泌信号肽融合后转入EcN，得到治疗型菌株EcD。这个菌株能持续分泌DKK3蛋白，在体外有效抑制了HCT116和HT29结肠癌细胞的增殖和克隆形成，同时下调了c-Myc、Axin2等Wnt靶基因的表达。

在Apc^Min/+自发瘤模型中，从第9周开始每周两次灌胃EcD，到20周时小鼠小肠的肿瘤数量和总面积都明显减少，生存期也显著延长。免疫荧光结果显示，EcD治疗组中PCNA、Ki67、Olfm4等增殖标志物大幅下降。即使在肿瘤已经明确形成的12周龄小鼠中给药，EcD依然能抑制肿瘤进展。从机制上看，分泌的DKK3通过结合Krm1和β-Trcp促进β-catenin降解，从而阻断Wnt信号通路。RNA测序数据也证实，EcD处理后Wnt3a、LRP5、Cyclin D1等下游基因的表达均显著降低。

图3. EcD在Apc^Min/+小鼠中抑制Wnt/β-catenin信号

在更贴近临床场景的AOM/DSS诱导的肠炎相关结直肠癌模型和AOM/IL10^−/−慢性炎症模型中，EcD同样显著减少了结肠肿瘤数目和面积。安全性方面，长期灌服EcD没有引起细菌向肠外组织扩散，血常规和肝肾功能指标均未出现异常，肠道及各脏器也没有明显的病理改变。

研究团队还进一步验证了临床转化的可能性。他们建立了结直肠癌患者来源的类器官，EcD培养上清处理后，类器官生长明显受抑制，PCNA阳性率下降，Wnt靶基因表达也降低。在患者来源异种移植（PDX）模型中，静脉注射携带DKK3的减毒沙门氏菌HCS1/DKK3同样显著延缓了肿瘤生长。

从代谢标志物的挖掘，到诊断传感器和治疗菌株的构建，再到多种动物模型、类器官和PDX的交叉验证，这套工程益生菌平台为结直肠癌的早筛早治提供了一条完整的闭环路径。也许在不久的将来，一份粪便样本就能同时完成风险预警和局部药物释放，肠镜检查那种纠结的体验，有可能会成为过去式。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Sun Y, Zhao Y, Han K, et al. Synthetically engineered probiotic suppresses colorectal cancer via inhibition of Wnt/β-catenin signaling. Cell Rep Med. 2026;7(8):102913. doi:10.1016/j.xcrm.2026.102913