Cell Death & Differ：小胶质细胞的"溶酶体失守"，华中科技大学夏云/王涛揭示TFEB-ATP6V0C轴或为帕金森治疗新靶点

衰老相关神经退行性疾病的病理机制主要源于蛋白质稳态失衡，导致异常蛋白质聚集及继发性神经元功能障碍。在帕金森病（PD）中，标志性病理特征之一是中脑黑质-纹状体区域神经元内α-突触核蛋白（α-syn）的积聚，伴随多巴胺能神经元的进行性丧失。

根据Braak病理分期，PD的神经退行性病变在临床症状出现前数年甚至数十年即已开始。该过程与错误折叠的α-syn聚集体（即α-syn原纤维）的类朊病毒样扩散密切相关，这些聚集体从肠道逐步扩散至脑干，最终到达高级脑区。在PD中，纤维状α-syn聚集体（α-syn PFF）积聚于神经元内，同时在小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞中也检测到显著的α-syn包涵体，进一步支持了其病理传播的概念。

PD治疗面临的一个重大挑战是，病理性的蛋白质聚集过程在临床症状显现前可持续潜伏数十年，而当疾病被确诊时，中枢神经系统已广泛受累。因此，开发靶向清除这些毒性蛋白质包涵体的策略，对于解决PD的潜在病理至关重要。

α-突触核蛋白的蛋白质稳态通过细胞内固有的监测机制维持，主要依赖自噬-溶酶体通路（ALP）和泛素-蛋白酶体系统（UPS）。其中，ALP在降解α-syn聚集体（尤其在小胶质细胞中）发挥关键作用。

对家族性PD病例的遗传学研究强调了ALP功能障碍在疾病发病机制中的关键参与，富含亮氨酸重复序列激酶2（LRRK2）、葡萄糖脑苷脂酶β1（GBA1）、Parkin、TMEM175、DJ-1、PINK1及SCARB2等基因的突变均与溶酶体降解功能受损相关。

新近证据表明，免疫触发的溶酶体功能障碍通过促进路易小体形成，加剧了PD病理。值得注意的是，敲低LAMP2或敲除GBA，并结合α-突触核蛋白原纤维（α-synuclein PFF），足以诱导包涵体形成，这进一步强化了PD中溶酶体损伤与病理性蛋白质聚集之间的关联。

临床研究还发现，GCase（由GBA编码）活性与血浆外泌体α-syn与总α-syn比值呈显著负相关，提示α-syn积聚与溶酶体功能障碍密切相关。

图1.α-syn PFF通过PI3K-AKT-mTOR-TFEB-ATP6V0C轴破坏小胶质溶酶体功能，阻碍α-syn清除，促进病理增殖（摘自Cell Death & Differentiation ）

作为细胞内蛋白质降解的最终场所，溶酶体依赖于其高度酸性的腔体来维持蛋白水解活性。负责维持这一酸性环境的关键分子是位于溶酶体膜上的质子泵——液泡ATP酶（v-ATP酶）。溶酶体酸化功能障碍是神经退行性疾病的早期病理事件。

在PD中，已证实GBA1和LRRK2的致病性突变可碱化溶酶体pH值，从而破坏正常的溶酶体功能。环境神经毒素如甲基苯丙胺、鱼藤酮和MPP⁺通过损害溶酶体酸化和功能，进一步加剧PD样病理。然而，PD中溶酶体酸化功能障碍的确切分子机制仍不清楚。

V-ATP酶是一个由两个主要结构域组成的多亚基膜蛋白复合物：定位于细胞质的V1结构域，负责ATP水解；嵌入溶酶体膜的V0结构域，负责质子核转位。V-ATP酶的功能主要依赖于其ATP驱动的质子泵活性，该活性调控多个囊泡过程，包括内吞运输、蛋白质降解、突触囊泡装载和偶联转运。

值得注意的是，在各种刺激下，V-ATP酶复合物可逆性地解离为V1和V0亚复合物，从而有效关闭ATP依赖的质子转运。新出现的证据已将V-ATP酶功能障碍与神经退行性疾病联系起来。在阿尔茨海默病（AD）中，早老素-1（PS1）的功能缺失突变（家族性AD的主要遗传原因）损害了V-ATP酶V0a1亚基向溶酶体的靶向运输，导致溶酶体酸化和自噬清除缺陷。

此外，β-CTF（APP的一个裂解产物）已被证明通过干扰V1亚复合物结合来抑制V0a1功能，从而进一步促进AD中的溶酶体功能障碍。在PD中，近期研究强调了胶质细胞来源的GAK/Aux在调控V-ATP酶Vha44磷酸化和复合物组装中的作用，进而调节溶酶体酸化和α-syn降解。这些发现确立了V-ATP酶功能障碍与PD发病机制之间的直接联系。

鉴于V-ATP酶在维持溶酶体功能中的核心作用，其失调很可能是衰老大脑中病理性蛋白质包涵体积累的关键因素。在本研究中，作者阐明了α-syn PFFs损害小胶质细胞溶酶体酸化的过程及分子机制，并提出TFEB-ATP6V0C轴是小胶质细胞蛋白质稳态的关键决定因素。

进一步探索小胶质细胞中V-ATP酶的调控，可能揭示减轻α-突触核蛋白病理并延缓PD进展的新型治疗渠道。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01800-y