Nat Neurosci：一段重复的“密码”或藏着阿尔茨海默病的新线索

阿尔茨海默病是全球最常见的痴呆类型，据估计，全球约有5500万人患有痴呆，其中阿尔茨海默病占六成以上；中国的患者人数已超过千万，且随着人口老龄化持续攀升。多年来，遗传学研究不断为这种疾病寻找线索，但绝大多数注意力集中在DNA上单个字母的变异—即单核苷酸多态性。然而，人类基因组中还有另一类变化长期被忽视：一段DNA序列被插入、删除或反复重复，这类“结构变异”在阿尔茨海默病中扮演什么角色，一直不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“Genome-wide analysis of common structural variants in Alzheimer’s disease identifies a risk-associated regulatory CCG repeat in FAM193B”的研究报告中，来自香港科技大学等机构的科学家们就从一个反复出现的三字母序列入手补上了这块拼图。

文章中，研究者面对的第一道难题是技术性的：重复序列很难被测序准确捕捉，尤其是当测序仪把DNA切成短片段来读时，重复区域容易拼错或漏掉。为此，研究人员先用来自11名中国人的长读长测序数据搭建了一套结构变异参考集，再借助3190份短读长数据进行分析，从而在方法上绕开了这一障碍。

研究者在FAM193B基因的启动子区域发现了一段反复出现的CCG序列。启动子相当于基因的“开关面板”，控制着基因活动的强弱。这段CCG重复在不同人身上长度不一，短的只有4次重复，长的可以超过30次。正是这个长度差异，与阿尔茨海默病的风险挂上了钩：在香港的参与者队列中，重复次数较多的片段与患病风险升高相关；这一关联随后在一个独立的中国大陆队列中得到验证。两项分析合计纳入1516名阿尔茨海默病患者和1674名认知正常者。

使用混合测序策略进行结构变异检测与基因分型

具体来说，每个人携带两份该DNA片段，研究者发现，较长的那份含有至少18次CCG重复的人，其患阿尔茨海默病的 odds 约为较长那份不超过11次重复者的两倍。需要说明的是，这是群体层面的关联，并不意味着某个人的患病概率会因此翻倍。研究人员还在英国生物银行中分析了欧洲血统人群，纳入2674例临床诊断病例和22996名对照，同样发现了关联，但效应更小，且采用的重复长度阈值不同—换言之，中国队列的估计值不能简单套用到其他人群。

这段重复序列落在基因控制区，提示它的长度可能影响FAM193B基因被“打开”的强度。血液分析和捐赠脑组织的检测支持了这一推测：CCG重复越长，FAM193B的表达越高。研究者进一步在培养的人类细胞中做了验证，比较了含11次和25次重复的基因控制序列，发现较长版本驱动基因活动的能力更强；另一项实验显示，重复更多的序列与MAZ蛋白的结合也更紧密，而MAZ是一种帮助调控基因表达的蛋白。

那么，FAM193B表达升高又会怎样？研究人员在人神经母细胞瘤来源的细胞中进行了观察。这些细胞出现了更多DNA损伤的分子标志，与应激反应和细胞死亡相关的基因活动也发生了变化。这提示FAM193B活性升高可能与细胞损伤存在联系。不过，研究者也明确表示，这些结果并不能证明较长的重复会在人体内损伤神经元，也无法解释CCG重复与阿尔茨海默病关联的全部。FAM193B在多种组织中都有活性，但其生物学功能至今仍不清楚，这本身就是一个待解的谜。

这项工作把“结构变异”这一类长期被边缘化的遗传变化，正式推到了阿尔茨海默病遗传学的台前。既往的遗传研究大多围绕单个碱基的变异展开，而这项研究显示，常见的结构变异能够解释一部分超出单核苷酸多态性之外的遗传风险。一段CCG重复，通过影响一个功能尚不明确的基因的表达，与疾病风险产生了统计学上相当扎实的关联—P值达到5.5×10⁻¹³，属于全基因组显著水平。对于一种遗传背景复杂、多年来新靶点进展缓慢的疾病而言，这无疑是一条值得记下的新线索。

当然，从关联到机制再到临床意义，中间仍有不短的距离，FAM193B究竟在神经元中做什么，重复长度如何精确地影响其表达，这些都还有待后续研究；但至少，这项研究提醒我们：在A、T、C、G这四个字母之外，DNA还有别的“语法”，而阿尔茨海默病的遗传密码，可能比我们过去读到的更长、也更重复。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Cao, H., Fu, Y., Zhou, X. et al. Genome-wide analysis of common structural variants in Alzheimer’s disease identifies a risk-associated regulatory CCG repeat in FAM193B. Nat Neurosci (2026). doi：10.1038/s41593-026-02481-z