Cell子刊：哈尔滨医科大学王贵玉/周显礼发现促进结直肠癌进展的调控新机制

根据最新的统计数据，结直肠癌（CRC）是第三常见的恶性肿瘤，也是男女癌症相关死亡的第三大主要原因。多种风险因素与CRC发病率上升有关，令人担忧的是，约60%的新诊断CRC病例在晚期被发现，导致死亡率上升。

尽管近期结肠癌治疗取得了进展，但由于转移和复发，患者预后仍然较差。越来越多的证据表明，CRC细胞表现出高度的异常基因表达或突变负荷，同时分子异质性极大。因此，进一步阐明CRC细胞进行性和侵袭性状背后的分子机制，将显著促进针对个别CRC患者定制的生物标志物驱动治疗靶点的开发。

根据早期阶段（I/II期）和晚期（III/IV期）CRC的转录组测序，研究发现NOL6可能是CRC进展的一个因素。NOL6位于9p13染色体上，拥有11,434个碱基对，由26个相对较短的外显子和25个内含子组成。NOL6编码核细胞核RNA相关蛋白（NRAP）。

核仁是核糖体RNA（rRNA）基因储存、rRNA合成与加工，以及核糖体亚基组装的位点。现有研究表明，NRAP定位于染色体内表面，并参与核糖体生物有丝分裂期间rRNA转录本的运输。

图形摘要（摘自Cell Reports ）

蛋白质乳酸化指的是乳酸新发现的角色。乳酸不仅可被肿瘤组织回收以供能，还能作为修饰底物参与组蛋白赖氨酸的乳酸化调控。这种翻译后修饰在炎症反应、神经发育以及肿瘤的发生发展过程中均发挥关键作用。因此，加强对乳酸化修饰的研究或将为肿瘤治疗提供更多新思路。

本研究发现NOL6表达增加与肿瘤进展呈正相关，并预测结肠癌患者的不良预后。此外，体外和体内实验结果显示NOL6显著促进细胞增殖和转移。

机制上，NOL6被证明能招募去泛素酶（DUB）STAMBP，以去除K339处YY1赖氨酸48（K48）连接的多泛素链，从而防止其降解，进而促进c-Myc转录并促进CRC恶性进展。此外，c-Myc可以结合NOL6启动子并上调NOL6转录。

更有趣的是，NOL6的K54处乳酸化在防止NOL6泛素化和蛋白酶体降解中起着关键作用，而针对NOL6-K54la的肽抑制剂可能抑制CRC的增殖和转移。综上，研究共同揭示了新的NOL6-STAMBP-YY1-Myc环路，并为CRC提出了有前景的治疗策略。