Sci Adv：中山大学研究团队发现酒精性肝病治疗新靶点，恢复GPAM表达通过纠正脂质重塑改善线粒体功能

酒精性肝病（ALD）是全球慢性肝病的主要病因之一，并显著增加终末期肝病、心血管疾病及肝细胞癌的发病风险。ALD涵盖一系列疾病状态，包括酒精性肝炎、脂肪变性和纤维化，其特征为肝细胞内脂质异常积聚。

全球每年约有260万例死亡与饮酒相关；中国的人均饮酒量已从每年7.1升增至11.2升，预计到2030年将持续增长。目前，美国食品药品监督管理局尚未批准任何专门用于治疗ALD的药物。因此，进一步阐明ALD的发病机制及治疗方法，对于减轻该疾病带来的全球临床负担至关重要。

酒精诱导的脂质代谢功能障碍是ALD进展中一个核心且持续存在的病理过程，可导致毒性脂质积累、结构磷脂减少、肝脂肪变性，并促进ALD进展。乙醇暴露可直接增加肝脏中甘油三酯（TG）的积累，从而为神经酰胺（Cer）和溶血磷脂酰胆碱（LPC）等毒性生物活性脂质的生成提供底物，导致ALD患者的肝脏脂毒性。

酒精暴露同样可促进Cer的生成，进而诱发脂毒性。此外，研究证实，在ALD患者及动物模型中，肝脏结构磷脂酰胆碱（PC）水平及PC/磷脂酰乙醇胺（PE）比值均有所下降。更进一步，乙醇已被证明可抑制线粒体SIRT1的合成，从而上调脂肪生成基因的表达，这表明线粒体在介导ALD脂质代谢紊乱中发挥关键且直接的作用。

在结构上，线粒体内外膜均含有多种与ALD相关的脂质代谢酶。此外，线粒体包含多种磷脂，如心磷脂（CL）、PC和PE，这些磷脂可调控线粒体动力学、呼吸链活性及线粒体自噬，从而在ALD进展过程中将线粒体与脂质代谢紧密联系起来。

既往研究表明，CL缺乏会导致线粒体结构丢失或紊乱，从而抑制线粒体自噬并损害线粒体呼吸功能。然而，脂质代谢紊乱影响ALD中线粒体功能的机制仍很大程度上未知。

图1.肝脏GPAM过表达抑制cGAS-STING-TBK1通路激活，减轻ALD相关炎症（摘自Science Advances）

既往研究表明，关键脂质代谢相关基因（如甘油-3-磷酸酰基转移酶（GPAM）和载脂蛋白E）的突变，与脂肪性肝病（FLD）患者的脂质代谢改变及肝损伤相关。具体而言，GPAM定位于线粒体外膜，并介导了甘油磷脂从头合成的第一步。

涉及动物模型及患者样本的研究证实，GPAM表达升高通过增强TG从头合成，与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）严重程度的增加相关。然而，肝脏中GPAM基因敲除可诱导线粒体分裂，并加剧线粒体动力学失衡。

综上，这些发现表明GPAM在脂质代谢和线粒体功能的调控中发挥着重要但具有争议性的作用。据报道，在ALD患者中存在GPAM功能缺失，且该缺失与ALD的严重程度相关。因此，GPAM在ALD患者中可能扮演不同角色并呈现不同趋势。

在本研究中，作者通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）发现，在ALD患者及ALD动物模型中，GPAM表达下调。作者还发现，无论在患者还是动物模型中，GPAM表达下调均与ALD患者的预后呈正相关。

在机制上，酒精暴露导致的GPAM表达下调，不仅引发了脂质代谢重编程，尤其表现为CL生成减少、毒性脂质（Cer和LPC）水平升高，以及过量TG通过提供底物进一步促进毒性脂质生成；而且在体内和体外实验中，该下调还损害了线粒体动力学、线粒体自噬及线粒体呼吸功能，并激活了cGAS-STING-TBK1炎症通路。相反，过表达GPAM则可重编程脂质代谢，特别是促进CL合成，从而保护线粒体功能并改善ALD进展。

此外，在体内和体外实验中，补充CL均可减轻乙醇暴露后由GPAM下调诱发的线粒体损伤。进一步地，通过对酒精处理过的类器官进行研究，证实GPAM是ALD的一个潜在治疗靶点。综上所述，作者的结果表明，GPAM表达下降可改变脂质代谢和线粒体功能，从而促进人类和小鼠模型中ALD的进展。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aef1896