看清世界色彩的秘密！Science论文破解人类视锥蛋白三维结构，揭示日光视觉的“闪电”反应

人眼视网膜中约有600万至700万个视锥细胞。这些细胞含有光敏蛋白——视锥视蛋白。它们让我们在日光下能够精细地感知周围环境，让我们看到成千上万种色彩：红色的草莓、绿色的树叶、蓝色的天空。它们也让我们能清晰看清周围所有物体，并能感知快速运动，比如列车的飞驰或蜻蜓的疾飞。

然而，这些日光视觉的“全能选手”也常常参与视网膜疾病的发生。由基因突变或其他退行性过程引起的视锥细胞功能受损，可导致色盲和年龄相关性黄斑变性（AMD）等疾病——后者会影响中央视网膜，造成进行性视力丧失。

在一项新研究中，PSI生命科学中心的两位研究人员Polina Isaikina和Sarah L. Schmidt首次成功解析了人类视锥视蛋白在暗态下的三维结构，并展示了它们的分子架构如何使其能够被光快速激活。

这为人类视觉及其演化提供了重要的新见解，并可能为目前缺乏有效治疗的眼病研究提供新的切入点。

该研究是与PSI同事、捷克共和国极端光基础设施以及日本东京大学的研究人员合作完成的，成果已发表于《Science》期刊。

“不安分”的搭档

视锥视蛋白是存在于视锥细胞中的光感受器蛋白，而视锥细胞密集排列在中央凹（fovea centralis）——人类视网膜中负责清晰视觉的区域。这些受体蛋白被光激活后，触发一系列信号级联反应，最终产生由大脑处理的电信号。

由于这一过程异常迅速，视锥视蛋白使我们能用眼睛追踪快速移动的物体。然而，它们主要在白天光照充足时工作。在弱光、黄昏和夜晚，它们演化上更年轻的“亲戚”——视杆细胞中的视杆视蛋白——则接手这项任务。

人类的彩色视觉由三种视锥视蛋白介导，每种对可见光谱的不同区域最敏感：L视锥对红光最敏感，M视锥对绿光，S视锥对蓝光。虽然只有三种视锥类型，但我们看到的色彩远不止三种，因为我们的颜色感知源于它们重叠的光谱敏感性的相互作用。

视锥视蛋白在未被光激活之前的三维结构，以及它们反应速度极快的原因，一直难以解析。这些受体高度动态，即使在黑暗中也可能发生自发激活，这使得在单一明确状态下分离它们极具挑战性。

为避免意外激活，研究人员在实验室中全程仅在非常暗的红光下工作——其波长远在视锥视蛋白的敏感范围之外。

“为了确定这些受体在暗态下的三维结构并理解其快速激活，我们必须克服重大技术障碍。”Isaikina说。

“我们必须结合多种先进方法，包括冷冻电镜、超快激光光谱、生物化学和细胞实验，以及使我们能够设计和优化这些受体以进行详细研究的计算工具。”

努力没有白费：研究团队如今展示了此前未解析的人类视锥视蛋白结构，特别是蓝敏和绿敏变体在暗态下的非活性状态。虽然红敏视锥视蛋白未被直接研究，但其与绿敏视锥视蛋白的遗传相似性提示类似的分子原则很可能同样适用。

分子的“回旋余地”

要理解为什么视锥视蛋白能瞬时将光脉冲转化为电信号，有必要看看它们的结构组织。

“每个视锥视蛋白的核心都是所谓的‘视网膜’——一种来源于维生素A的光敏分子。”该研究第一作者、博士生Schmidt解释道。

当光照射到眼睛时，它将能量传递给视网膜，使其改变形状。这反过来触发光感受器的激活，并向大脑产生电信号，在大脑中处理视觉信息。“我们新的结构和功能数据表明，视锥视蛋白为快速信号传递而优化。”Schmidt说。

它们的分子结构包括一个内部的“微开关”网络，使其能够与胞内信号伙伴——转导G蛋白——相连接。由于这种相互作用在静息状态就已发生，一旦光被吸收，信号传递就能极快进行。这种分子层面的“随时待命”有助于解释视锥视蛋白如何满足日光视觉的需求。

另一个促成视锥视蛋白速度的因素在于视网膜结合位点的结构。例如，在绿敏视锥视蛋白中，这个视网膜结合口袋的入口和出口相对开放。这使得视网膜在光脉冲后能迅速移位，从而为下一个脉冲做好准备。这种快速周转支持了大脑中视觉信息的快速更新。

PSI研究人员还发现了另一件事：蓝敏视锥视蛋白的视网膜结合位点更加“封闭”，像关上了门，有效限制了视网膜分子的运动。因此，需要更高能量的光刺激才能诱导视网膜配体的形状变化。

蓝光天然携带比绿光或红光更多的能量，因此非常适合触发这一转变。相比之下，绿敏视锥视蛋白中的视网膜可以更自由地移动，使受体能响应较低能量的绿光，甚至能在无光条件下自发激活。

视锥视蛋白作为治疗靶点

这项研究的发现可能为理解与视锥细胞光感受器丧失或功能障碍相关的眼病提供新的分子框架。全球数亿人生活在不同类型的视力障碍中。

例如，色觉缺陷影响约5%的全球人口，主要为男性。更为严重的年龄相关性黄斑变性（AMD）可导致中央视力丧失，晚期可致盲。

“我们的新发现提供了关于视锥视蛋白如何实现其功能的详细分子和结构见解。”Isaikina说。“对这些机制的详细结构理解，有助于我们识别这些疾病中哪里出错，以及哪里可能进行靶向治疗。”

长期来看，研究人员希望他们的成果能推动直接靶向视锥视蛋白的药物开发，以稳定其功能并减缓视力丧失。

该研究的新发现也为开发更精确的光遗传治疗方法提供了可能性——通过工程化光敏蛋白来恢复或调控细胞信号。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Sarah L. Schmidt et al, Illuminating the molecular basis of human daylight vision, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adz3624.