Hepatology：陈昕/赵金秋等发现肝母细胞瘤两大致癌通路各司其职，新抑癌基因ONECUT1浮出水面

肝母细胞瘤是儿童最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，其发生发展常伴随YAP和β-Catenin两个原癌基因的同时激活。然而，这两条通路在肝母细胞瘤中究竟如何分工协作，一直是领域内未解之谜。

近日，来自美国夏威夷大学癌症中心陈昕、四川大学华西医院、重庆医科大学赵金秋等多个研究机构的国际合作团队，在肝脏病学顶级期刊Hepatology发表了题为“β-Catenin regulates distinct pathways from YAP and suppresses ONECUT1 to drive hepatoblastoma development in mice and humans” 的研究论文，首次揭示了两条通路截然不同的功能分工，并发现了一个受β-Catenin抑制的关键抑癌基因ONECUT1。

技术创新：可诱导小鼠模型破解动态难题

研究团队巧妙运用水动力转染技术，构建了新型可诱导肝母细胞瘤小鼠模型（YAP/TRE-β-Catenin）。该模型携带组成型激活的YAP和多西环素（Dox）诱导型ΔN90-β-Catenin。当小鼠摄入Dox时，迅速形成侵袭性肝母细胞瘤；而一旦撤除Dox关闭β-Catenin表达，肿瘤则发生消退。

这一可时空调控的系统使研究者能够精准解析β-Catenin在肿瘤维持阶段的动态功能，突破了传统模型难以区分两条通路各自贡献的技术瓶颈。

核心发现：YAP与β-Catenin各司其职

通过短期撤除Dox关闭β-Catenin后对肿瘤病灶进行转录组分析，研究团队发现：

YAP主导Hippo信号通路及代谢相关通路，调控肿瘤细胞的增殖与代谢重编程

β-Catenin则主要调控免疫相关通路，塑造肿瘤微环境中的免疫排斥状态

这一功能分工的揭示，为理解肝母细胞瘤的分子病理机制提供了全新视角，也提示针对不同通路的联合干预可能更具治疗潜力。

意外收获：ONECUT1是受β-Catenin抑制的抑癌基因

在深入分析β-Catenin下游靶基因时，研究团队鉴定出转录因子ONECUT1（又称HNF6）受β-Catenin显著负调控。在人肝母细胞瘤样本中，ONECUT1表达同样处于低水平。

功能实验证实，ONECUT1是一个功能强大的抑癌基因——在YAP/β-Catenin驱动的肝母细胞瘤小鼠模型中，共表达ONECUT1可显著抑制肿瘤形成。机制研究表明，ONECUT1作用于β-Catenin下游，通过负调控肿瘤细胞糖酵解发挥抑癌效应。

临床意义：靶向β-Catenin或可抑制肿瘤进展

研究团队指出，抑制活化的β-Catenin能够通过影响其特有的免疫相关通路（而非YAP调控的途径）来阻碍肝母细胞瘤的体内进展。而β-Catenin对ONECUT1表达的抑制，可能是导致肝母细胞瘤发生的关键分子事件之一。

研究展望

该研究不仅揭示了肝母细胞瘤中两大致癌通路的功能分工，还发现了一个全新的抑癌基因ONECUT1及其调控的糖代谢机制。未来，靶向β-Catenin及其下游代谢通路，或激活ONECUT1表达，可能为肝母细胞瘤的精准治疗提供新策略。

原文链接：https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/__catenin_regulates_distinct_pathways_from_yap_and.1182.aspx