Leukemia：白血病干细胞的"MYC稳定剂"：苏州大学徐鹏/吴德沛发现RBM5成为选择性清除LSC的新靶点

急性髓系白血病（AML）是一种恶性血液疾病，通常由白血病干细胞（LSCs）发育程序的失调引起。

2026年7月16日，苏州大学徐鹏，吴德沛和圣犹达儿童研究医院Chunliang Li共同通讯在Leukemia在线发表题为“Rbm5 sustains leukemia stem cells through a Myc-driven transcriptional circuitry”的研究论文。该研究报道一个未被充分重视的RNA结合蛋白Rbm5选择性促进鼠白血病发生，在体内维持LSC自我更新，并且对正常造血而言是非必需的。

Rbm5在LSCs中高表达，其缺失导致LSC功能的特异性缺陷，伴随自我更新基因表达的抑制和髓系分化的诱导。多学科机制研究进一步将Myc鉴定为Rbm5在原代白血病细胞中的主要和直接转录靶标。此外，RBM5不仅与MYC相互作用，还维持其蛋白水平，从而通过其全基因组范围内的适当占据来维持Myc下游转录网络。Myc的强制表达足以挽救Rbm5缺失的LSC缺陷。因此，作者的研究表明Rbm5通过非经典转录机制调控AML LSC程序，为靶向Rbm5的治疗提供了强有力的理论基础。

急性髓系白血病（AML）是一种遗传异质性的血液恶性肿瘤，由多种复杂的基因转录和表观遗传机制驱动。尽管靶向治疗近期取得了进展，但白血病干细胞（LSCs）仍是AML中药物耐药和复发的关键驱动因素。因此，在保留正常造血的同时，识别更多可靶向的清除LSCs的靶点，仍存在高度未满足的需求。

多方面的证据表明，RNA结合蛋白（RBPs）的突变和异常表达可促进白血病发展，使其成为有前景的可靶向靶点，例如已被充分表征的RBM39。在机制上，大多数RBPs通过转录后调控RNA剪接、翻译甚至非经典转录事件来控制白血病发生。尽管最近已报道少数RBPs对LSC维持至关重要，但更多特异的、靶向LSC而非造血干细胞（HSCs）的RNA结合蛋白仍有待研究。RBM5是RNA结合基序（RBM）蛋白家族的成员，最初在多种实体瘤中被鉴定为推定的肿瘤抑制基因，并通过多个mRNA的可变剪接充当凋亡的关键调节因子。相比之下，作者最近的研究表明RBM5通过直接激活HOXA9对人AML细胞系的适应性至关重要，突显了其在血液恶性肿瘤中的背景特异性作用。然而，RBM5在体内小鼠疾病模型中的调控作用及其潜在机制仍有待探索，特别是其在LSCs和HSCs中的功能。

图1.全文总结图（摘自Leukemia ）

为弥补这一知识空白，作者利用新建立的条件性敲除小鼠模型来探究Rbm5在血液恶性肿瘤和正常造血系统中的详细作用。在此，作者发现RBM5缺失对LSCs的影响大于对正常HSCs的影响。在经典的MLL-AF9融合基因驱动的鼠AML模型中，Rbm5缺陷显著延长了小鼠生存期，降低了骨髓中LSCs的比例，并抑制了LSCs的体外分化和克隆形成能力。此外，单细胞RNA测序分析显示，Rbm5缺失特异性减少了LSC的数量和比例，并显著下调了干性基因Myc的表达。在机制上，作者证明RBM5与MYC及其已知辅因子发生物理相互作用，从而通过一种自身调控机制维持MYC依赖性自我更新转录程序的激活。因此，作者的研究表明Rbm5在维持LSC干性中发挥关键的调控作用，具有新型治疗创新的前景。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41375-026-03064-4