Nature：药物也能“借力打力”？郑宁/黄岚团队合作揭示CSN5i-3靠粘住底物，把弱效药变成强效抑制剂

酶抑制剂是剖析生物途径和开发治疗手段不可或缺的工具。它们根据其结合位点和作用机制大致可分为两类。其中，正构抑制剂（即与催化位点结合并直接与底物竞争的抑制剂）因其可预测的结构-活性关系而受到广泛研究。然而，这类抑制剂通常对底物无选择性，因为其机制仅依赖于阻断活性位点。相比之下，底物依赖型抑制剂通过与变构位点或外位点结合来实现选择性，能够以底物特异性的方式调节酶的活性。然而，由于控制这些相互作用的复杂结构和动态因素，它们的设计仍然具有挑战性。理想情况下，将正构抑制剂的可操作性与底物依赖型调节的精确性相结合，将提供一种强大的策略——但这种混合方法是否可行仍不清楚。

2026年2月11日，华盛顿大学郑宁团队和加州大学尔湾分校黄岚团队合作在Nature 在线发表题为“CSN5i-3 is an orthosteric molecular glue inhibitor of COP9 signalosome”的研究论文，该研究展示了一种分子黏合机制意外地赋予了 CSN5i-3（一种 COP9 信号体的正构抑制剂）以依赖于底物的效力。

CSN 与 N8~CRL1 形成复合物的催化前状态（图源自Nature ）

该研究首先证实，CSN5i-3 通过占据其催化亚基 CSN5 的活性位点并直接与异肽键底物竞争，来抑制 CSN，后者负责从 cullin-RING 蛋白质连接体上解离 NEDD8（N8）。值得注意的是，这种正性抑制剂仅以微摩尔亲和力与游离的 CSN 结合，但其在阻断其去 NEDD8 酶活性方面却能达到纳摩尔级的效力。

酶-底物-抑制剂复合物的冷冻电子显微镜结构显示，与活性位点结合的 CSN5i-3 封闭了底物的异肽键连接，同时扩展了 CSN5 的 N8 结合外侧结构域，充当一种分子黏合剂，将 N8-CSN5 作用紧密结合。这种三分子 CSN5i-3-N8-CSN5 组装的协同性，反过来又将 CSN5i-3 固定在其结合位点，使这种正构抑制剂尽管对游离酶的亲和力较低，却仍能赋予其高效力。综合来看，该研究结果表明，分子黏合剂对于特定靶蛋白的亲和力要求并不高，并且确立了正构分子黏合剂抑制剂为一类新的依赖底物的酶拮抗剂。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10129-y