IF=81！双膦酸盐不止护骨: 牛津大学Jinsen Lu/James Edwards团队领衔研究，多组学揭示其潜在抗衰老效应

来源：iNature 2026-07-27 15:55

该研究通过人类血浆蛋白组、老年小鼠多器官空间转录组、荧光药物追踪、ATAC-seq/RNA-seq、2D热蛋白组学和AlphaFold靶点解析，揭示双膦酸盐的潜在骨外抗衰老机制。

双膦酸盐是用了超过50年的经典“护骨药”，广泛用于骨质疏松、肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤骨病。传统观点认为，它们主要通过结合矿化骨表面、抑制破骨细胞来发挥作用。

但越来越多临床线索提示，双膦酸盐可能不止保护骨骼，还与死亡率下降、心血管疾病改善、肿瘤及其他年龄相关疾病获益有关。

2026年7月15日，牛津大学Jinsen Lu/James R. Edwards团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 发表题为Multiomic profiling of responses to clinical and novel bisphosphonates reveals extraskeletal effects on ageing related signatures的研究论文。

该研究通过人类血浆蛋白组、老年小鼠多器官空间转录组、荧光药物追踪、ATAC-seq/RNA-seq、2D热蛋白组学和AlphaFold靶点解析，揭示双膦酸盐的潜在骨外抗衰老机制。

护骨药的“骨外线索”

研究团队首先整理了双膦酸盐相关随机对照试验和临床/临床前证据，发现这类药物与多种非骨结局改善相关，包括心血管疾病、呼吸系统疾病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病和感染等。这些现象难以完全用“减少骨折”解释，提示双膦酸盐可能作用于更广泛的细胞和组织。

约400种血浆蛋白被重塑

在人类样本中，研究团队分析了36名骨量减少女性在接受唑来膦酸（ZOL）治疗前、治疗18个月和36个月后的血浆蛋白组。SomaScan平台检测约5000种蛋白，发现唑来膦酸治疗后约400种循环蛋白显著改变，其中多种与基因组不稳定、蛋白稳态丧失、线粒体功能障碍、干细胞耗竭和SASP相关蛋白被下调，包括IL-6、NF-kB、STAT3、CDKN1A和CDKN2D等。

空间转录组看到“年轻化”趋势

在老年小鼠中，研究团队使用GeoMx空间转录组分析8种非骨组织。唑来膦酸(ZOL)处理2个月后，老年小鼠肝脏和心脏出现明显转录组变化：肝脏上调解毒、过氧化物酶体β氧化和能量代谢相关基因；心脏上调脂肪酸β氧化、线粒体能量产生、心肌功能和氧化还原稳态相关基因。更重要的是，细胞组成去卷积分析显示，老年小鼠心脏、肝脏和肠道的细胞组成向年轻小鼠状态转变。

非骨细胞也能“吃进”双膦酸盐

研究团队用荧光标记的利塞膦酸盐(RIS)和唑来膦酸(ZOL)追踪药物分布，发现两者可被多种非骨细胞摄取，心脏、肾脏和肝脏来源细胞中的药物摄取量更高。共定位成像显示，双膦酸盐更倾向定位在内体和溶酶体，提示其可能通过内体-溶酶体系统、蛋白质量控制和细胞稳态产生破骨细胞之外的作用。

低剂量保护细胞免于衰老

双膦酸盐表现出明显剂量效应：高剂量显著抑制细胞生长，而低剂量可轻度促进多种非骨细胞生长。低剂量唑来膦酸使心肌细胞增殖增加28%。在丝裂霉素C诱导的DNA损伤衰老细胞模型中，氯膦酸盐(CLO)、利塞膦酸盐(RIS)和唑来膦酸(ZOL)均显示保护作用，心肌细胞中最明显，并伴随γ-H2AX、LaminB1、P16、IL6、TNF-α、SA-β-Gal染色和细胞周期等衰老指标改善。

PHB2-MEF2A新机制轴

为寻找直接靶点，研究团队以唑来膦酸(ZOL)为例，对药物处理后的心肌细胞进行2D热蛋白组学分析。在检测出的8397个蛋白中，已知靶点FPPS药物结合评分最高，ASAH1、PHB2和FOSL1等新候选结合蛋白紧随其后。进一步结合RNA-seq、ATAC-seq和人类蛋白组数据，研究锁定MEF2A等下游调控因子并用功能试验成功验证PHB2-MEF2A轴在心肌细胞保护中的重要作用。