Cell背靠背：超越细胞骨架，非肌肉肌球蛋白 II抑制剂重塑胶质母细胞瘤治疗与成瘾干预的版图
来源：iNature 2026-02-09 15:13
该研究报告了关于 MT-125 具有高度的脑渗透性，并且安全性极佳，能够阻止胶质母细胞瘤的侵袭和细胞分裂，具有强大的临床应用潜力，可用于治疗胶质母细胞瘤。
胶质母细胞瘤（GBM）是所有原发性脑瘤中致死率最高的类型。
2025年8月21日，梅奥诊所Steven S. Rosenfeld团队在Cell 在线发表题为MT-125 inhibits non-muscle myosin IIA and IIB and prolongs survival in glioblastoma的研究论文。
该研究报告了关于 MT-125 的研究结果，MT-125 是一种非肌肉肌球蛋白 II 的小分子抑制剂。MT-125 具有高度的脑渗透性，并且安全性极佳，能够阻止胶质母细胞瘤的侵袭和细胞分裂，并延长小鼠胶质母细胞瘤模型的存活时间。通过抑制线粒体分裂，MT-125 增加了氧化还原应激和随之而来的 DNA 损伤，并且它与放疗协同作用。
MT-125 还通过一种由氧化还原应激驱动的机制诱导癌基因对 PDGFR 信号通路的依赖性，并且在体外与获批的 PDGFR 和 mTOR 抑制剂协同作用。与这一发现一致的是，该研究发现将 MT-125 与 PDGFR 抑制剂sunitinib或联合磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）/mTOR 抑制剂paxalisib联合使用，在原位胶质母细胞瘤模型中显著优于单独使用任何一种药物。总之，该研究结果表明，MT-125 是一种首创的治疗药物，具有强大的临床应用潜力，可用于治疗胶质母细胞瘤。
另外，2025年8月21日，斯克里普斯研究所Courtney A Miller团队在Cell 在线发表题为Development of clinically viable non-muscle myosin II small molecule inhibitors的研究论文，该研究通过合理的药物设计，开发了一系列 NMII 抑制剂，它们显著提高了耐受性，通过选择性地靶向 NMII 而而非 CMII 实现了这一点，其中包括 MT-228 和临床候选药物 MT-110。
MT-228 和 MT-110 具有出色的特性，包括良好的脑渗透性和在甲基苯丙胺使用障碍（MUD）的临床前模型中的疗效，而这种病症目前尚无美国食品药品监督管理局批准的疗法。MT-228 与肌球蛋白 II 结合的结构为它对 NMII 的选择性而非 CMII 的选择性提供了见解。这些 NMII 抑制剂的广泛治疗窗口为科学界提供了有价值的工具，并为 MUD 的治疗提供了一种有前景的临床候选药物。
肌球蛋白是一个广泛表达的分子马达超家族。其中包括肌球蛋白 II 类，由骨骼肌、平滑肌和心脏肌球蛋白 II 以及三个非肌肉肌球蛋白 II（NMII）同源物（NMIIA、IIB 和 IIC）组成。NMII 在正常细胞生理过程中发挥多种作用，包括运动、细胞分裂、线粒体分裂和信号传导。
NMII 还参与病理状态，例如胶质母细胞瘤（GBM），这是最常见的恶性原发性脑肿瘤。虽然在 GBM 中经常发现癌基因激酶的异常信号传导，但癌基因抑制剂的临床试验结果令人失望，这可能是因为信号通路存在冗余性。
相比之下，NMII 同源物位于许多这些通路的下游，在它们交汇的点上，这意味着直接靶向 NMII 应该产生持续的表型，无论有多少癌基因激酶处于活跃状态。
支持这一观点的是，研究人员发现用一种泛肌球蛋白 II 抑制剂——blebbistatin直接抑制 NMII，可以阻止 GBM 的扩散，即使同时激活血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和表皮生长因子受体（EGFR）。在基因工程小鼠模型（GEMMs）的胶质母细胞瘤（GBM）中，同时删除 NMIIA 和 IIB 可以阻止肿瘤的发生。
文章模式图（图源自Cell ）
本研究还发现，仅删除 NMIIA 就会激活 SRC、ERK1/2、YAP 和核因子κB（NF-κB），这与之前的研究结果一致，即 NMIIA 可能具有肿瘤抑制作用。综合来看，这些发现表明，虽然抑制 NMIIA 和 IIB 的药物可能会通过抑制 NMIIA 来增加致癌信号传导，但这种药物仍能防止这种过度激活的信号传导转化为更具侵袭性的肿瘤，因为抑制 NMIIA 和 IIB 会阻断由激酶驱动的增殖和侵袭。
此外，增加致癌信号传导还可能诱导癌基因成瘾，从而通过将 NMIIA/IIB 抑制剂与致癌激酶抑制剂结合来实现合成致死效应。
这些研究结果表明，针对 NMIIA 和 NMIIB 的双重抑制剂可能对胶质母细胞瘤（GBM）具有很强的疗效，并为治疗应用提供了一种有效的方法。在本研究中描述了 MT-125 的开发过程，这是一种双重针对 NMIIA 和 NMIIB 的小分子抑制剂，证明其具有出色的安全性且具有广泛的治疗指数，并详细阐述了其在胶质母细胞瘤小鼠模型中的作用机制和疗效。
总之，该研究结果为针对这种高度恶性的脑癌采用针对 NMII 的治疗策略提供了有力的理论依据。
参考消息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00569-0
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00640-3
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