Nature子刊：华中科技大学刘剑峰/许婵娟描绘细胞通讯新通路，黏附GPCR驱动囊泡“快递”自身，介导癌症血管生成信号远程“劫持”

细胞间通讯是多细胞生物的基本特性，发生于产生并释放信号的发送细胞与接受并响应信号的接收细胞之间，最终在靶细胞内引发一系列生物学效应。原则上，靶细胞识别和解码细胞外信号的能力主要取决于其是否表达相应的受体。

因此，细胞类型特异性的受体表达界定了自分泌和旁分泌信号网络的空间边界，对维持组织结构和系统稳态至关重要。G蛋白偶联受体（GPCRs）是最大的膜受体家族，能够感知并整合多种细胞外信号，将其转化为细胞内响应。GPCR激活的经典机制已被广泛阐明。

配体诱导的构象变化促进GPCR与细胞内效应分子（如G蛋白和β-抑制蛋白）结合，从而触发下游信号级联反应和受体特异性的细胞响应。尽管单个细胞内的GPCR信号转导已得到充分表征，但此类信号是否以及如何在细胞间和组织间传播，目前仍不明确。

细胞外囊泡（EVs）的分泌已成为细胞间通讯和分子交换的一种基本机制。EVs，包括外泌体和胞外体，携带多种活性生物分子，如蛋白质、脂质、核酸和代谢物。外泌体是由内体膜向内出芽形成，并通过多泡体（MVB）胞吐作用释放的小型EVs（直径约50–150 nm）。

相比之下，胞外体则是通过质膜或膜突起直接向外出芽产生，这一过程称为胞外分泌。与外泌体不同，胞外体在尺寸上具有显著的异质性（从<100 nm到数微米不等），包括微囊泡、肿瘤小体以及源自微绒毛、伪足和纤毛等特殊膜突起的囊泡。

在胞外体中，迁移体是最近发现的一类在细胞迁移过程中形成的囊泡结构。这些大型囊泡样结构（直径约2 µm）生长于迁移细胞尾端延伸出的收缩纤维的尖端或交叉处。另一类尺寸较小的囊泡（直径50–250 nm），称为收缩体，由收缩纤维断裂产生，被视为迁移体家族的一部分。

迁移体参与多种生理和病理过程，包括维持细胞稳态和介导细胞间通讯。然而，调控迁移体生物发生和功能的分子机制仍未完全阐明。特别是，GPCRs是否参与迁移体介导的信号传递尚不清楚。

模式机理图（图片源自Nature Chemical Biology ）

粘附类GPCRs（aGPCRs）保留了经典的七次跨膜（7TM）结构，但其特征在于具有大的胞外域，其中包含多种粘附基序，可同时介导细胞粘附和细胞内信号传导。人类基因组编码33种aGPCRs，根据胞外域同源性分为九个亚家族（ADGRA-G、ADGRA-L和ADGRA-V）。

这些受体通过其粘附结构域与细胞外基质（ECM）成分（如糖胺聚糖、胶原蛋白和层粘连蛋白）以及膜锚定粘附蛋白（如整合素和神经连接蛋白）相互作用。aGPCRs也可被机械刺激激活。大多数aGPCRs在GAIN结构域内保守的GPCR蛋白水解位点（GPS）发生自蛋白水解切割，从而暴露出一个被称为Stachel序列的束缚激动剂。配体与胞外区结合或机械扰动诱导构象变化，使Stachel序列能够与跨膜结构域结合，启动下游信号传导。

值得注意的是，已知ECM的组成和力学特性可调控EVs的生物发生，尤其是迁移体。鉴于aGPCRs是关键的ECM响应性受体，它们是否参与迁移体的生物发生尚不清楚。

本研究通过筛选包括视紫红质类、分泌素类和粘附类在内的代表性GPCR家族成员，发现aGPCRs能够促进迁移体和收缩体的形成。以GPR56为模型，作者证明该过程需要其粘附样结构域和G12/13蛋白信号通路。激活后，aGPCRs通过胞外分泌进入这些EVs，随后被转移至邻近细胞。

此外，作者发现EV递送的aGPCRs在受体细胞中仍保持活性，并能启动多种G蛋白信号级联反应。作者对已发表数据库的分析进一步揭示，在癌细胞系和肿瘤组织（如结肠肿瘤和胶质瘤）中，EVs携带有aGPCRs。值得注意的是，作者发现胶质瘤相关的GPR56胞外域突变显著增强了迁移体的形成。

最后，作者证实U87等癌细胞通过迁移体将GPR56转运至内皮细胞，从而在体外和体内增强其血管生成潜能。作者的研究结果揭示了aGPCR驱动的迁移体生物发生机制，并为通过EV介导的活性GPCRs扩散实现细胞间通讯提供了一种新机制。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-026-02148-7