Sci Adv：广州医科大学翁桁游等团队合作发现Nat10调控协调造血干细胞祖细胞的命运决定的新机制

造血干细胞（HSCs）通过自我更新与谱系特异性分化之间的精密调控平衡，维持终生的血液生成。这一层级化过程始于HSC向多能祖细胞（MPPs）的分化，随后定向分化为谱系特异性祖细胞，包括共同髓系祖细胞（CMPs）、粒细胞-巨噬细胞祖细胞（GMPs）、巨核细胞-红细胞祖细胞（MEPs）以及共同淋巴祖细胞（CLPs）。

RUNX1、PU.1、GATA1和GATA2等转录因子（TFs）是此调控过程的核心，它们通过激活或抑制谱系特异性基因程序来调控HSC的维持与分化。新近证据表明，转录因子在蛋白质水平的定量调控最终决定了造血干/祖细胞（HSPCs）的命运抉择。然而，调控转录因子蛋白质丰度的机制仍知之甚少。

除转录调控外，RNA修饰已成为造血过程中基因表达的关键调控因子。例如，N6-甲基腺苷（m6A）的“写入”蛋白METTL3和METTL14、“擦除”蛋白ALKBH5以及包括YTHDF2、YTHDF3、YTHDC1和IGF2BP2在内的“阅读”蛋白，通过影响mRNA稳定性、翻译及microRNA加工，参与调控HSC命运和造血分化。尽管取得了这些进展，其他类型RNA修饰在正常造血中的作用在很大程度上仍未得到探索。

模式机理图（图片源自Science Advances ）

N4-乙酰胞苷（ac4C）是存在于tRNA、核糖体RNA（rRNA）和mRNA上的唯一RNA乙酰化修饰，由N-乙酰转移酶10（NAT10）催化形成。近期研究报道，Nat10介导的ac4C通过调控核心多能性因子OCT4、染色质伴侣ANP32B或核受体NR2F1的mRNA稳定性，在人胚胎干细胞的自我更新、谱系分化及多能性重编程中发挥关键作用。

此外，本课题组先前研究表明，NAT10介导的mRNA ac4C修饰可促进丝氨酸转运蛋白SLC1A4以及转录调控因子HOXA9和MENIN的翻译，从而对白血病的发生及白血病干细胞的维持至关重要。然而，Nat10与ac4C在HSC及正常造血中的作用尚不清楚。

本研究开发了一种名为超低起始量乙酰化RNA免疫沉淀测序（acRIP-seq）的高灵敏度测序方法（ULAC-seq），该方法仅需纳克级输入RNA，可用于绘制小鼠HSPC各层级中的ac4C表观转录组图谱。作者借此揭示了HSPC中存在动态变化的ac4C表观转录组。

进一步研究发现，Nat10介导的ac4C通过调控关键转录因子（如Nfix）的蛋白质水平，在HSPC的维持与分化中扮演关键角色。总之，该研究确立了ac4C作为转录因子驱动的造血稳态的关键表观转录组调控因子，从而将RNA乙酰化修饰与HSC命运决定联系起来。

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https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady0301