Cell子刊：细菌性脑膜炎的“焦亡多米诺”，熊海清团队揭示内皮细胞通过Angptl4把小胶质细胞拖入炎症深渊
来源：iNature 2026-07-09 11:18
本研究阐明一条由ANGPTL4-SDC4信号轴驱动的内皮细胞-小胶质细胞焦亡正反馈级联反应，该通路会加重BBB损伤并塑造炎症微环境。
致新生儿脑膜炎大肠埃希菌（NMEC）是新生儿脑膜炎的主要致病菌。NMEC感染诱发的炎症性细胞死亡是血脑屏障（BBB）破损与神经炎症发生的关键决定因素，但其介导BBB炎症性破坏、以及炎症在神经炎症微环境中持续放大的分子机制尚不明确。
2026年6月30日，中国医学科学院血液病医院熊海清唯一通讯在Cell Reports（IF=7.7）在线发表题为The pyroptosis cascade between inflammatory endothelial cells and microglia facilitates BBB disruption in bacterial meningitis的研究论文。本研究证实，脑内皮细胞（ECs）受到NMEC感染后会发生依赖GSDMD的焦亡。
通过时空维度单细胞转录组、表观组与蛋白质组联合分析，研究鉴定出Gbp5是调控脑ECs焦亡的关键分子。此外，本研究发现内皮细胞与小胶质细胞（MG）均存在从稳态状态向炎症状态的转换；发生焦亡的内皮细胞可通过Angptl4-Sdc4信号通路诱导小胶质细胞发生焦亡。
这种细胞间信号交流在中枢神经系统（CNS）的BBB内皮细胞与小胶质细胞之间形成“焦亡级联反应”，阐明了BBB炎症破损的分子机制，并为中枢神经系统免疫微环境提供潜在治疗靶点。
大肠埃希菌脑膜炎仍是全球新生儿死亡的首要诱因之一，抗生素耐药问题不断加剧，使其病死率长期居高不下（15%–40%）。致病过程中的关键环节为致新生儿脑膜炎大肠埃希菌（NMEC）突破血脑屏障（BBB）。
现有大量研究已阐明NMEC的侵袭机制，但少量细菌穿透屏障后如何诱发剧烈神经炎症，相关机制尚不明确。焦亡是由GSDMD介导的炎症性细胞死亡通路，已有研究提示其参与BBB损伤，但该通路在NMEC感染中的具体作用，以及神经血管单元内介导焦亡、引发BBB炎症功能障碍与神经炎症的细胞交互机制，仍未明晰。
图形摘要（图源自Cell Reports ）
本研究证实，NMEC诱导内皮细胞焦亡是早期BBB受损、神经炎症放大的核心机制。研究对NMEC感染后的小鼠脑组织开展单细胞转录组、表观组与蛋白质组联合图谱分析，鉴定出一类特征为Gbp5上调的炎症型内皮细胞亚群；同时发现，小胶质细胞（MG）在NMEC感染后产生的炎症应答最为显著。
本研究阐明一条由ANGPTL4-SDC4信号轴驱动的内皮细胞-小胶质细胞焦亡正反馈级联反应，该通路会加重BBB损伤并塑造炎症微环境。分别利用腺相关病毒（AAV）敲低脑内皮细胞（ECs）的Gbp5、小胶质细胞的Sdc4，可有效缓解小鼠脑组织BBB炎症损伤与神经炎症。
体内外基因干预与药物干预实验均验证，Gbp5与Sdc4有望成为减轻BBB炎症损伤的潜在治疗靶点；本研究也为细菌性脑膜炎中同时靶向内皮细胞与小胶质细胞的精准干预方案搭建了理论框架。
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117634
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