Cell 重磅：不用体外改造细胞！mRNA 编码 T 细胞衔接器，一针重启难治自身免疫病免疫系统
来源：生物谷原创 2026-09-29 14:03
在针对 3 例难治性继发性 ITP 受试者的初步人体试点研究当中，ABO2203 能够实现外周血以及骨髓内CD19⁺ B 细胞快速、彻底耗竭，帮助患者实现血小板完全应答，同时整体安全性表现良好。
免疫性血小板减少症（ITP）是存在出血风险、可危及生命的自身免疫疾病，可分为原发性与继发性两大类，其中继发性 ITP 常常继发于系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）以及抗磷脂综合征（APS）。
疾病的核心发病逻辑是机体丧失针对血小板自身抗原的免疫耐受，免疫系统错误攻击自身血小板，既会造成外周血小板被加速清除，同时还会损伤巨核细胞的血小板生成能力，最终带来出血风险。
现阶段的临床治疗仍然存在明显短板，仅有 20%‑40% 的患者能够在糖皮质激素减量之后维持治疗应答；不少患者即便先后使用血小板生成素受体激动剂（TPO‑RAs）、利妥昔单抗、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKis），或是接受脾切除手术，依旧无法获得充分的疾病缓解。
近些年，学界将目光投向 CAR‑T 细胞疗法、T 细胞衔接器（TCE）这类强效免疫调节手段，尝试从根源纠正紊乱的自身免疫，但两类技术各有难以回避的现实局限。CAR‑T 疗法依赖复杂的体外细胞制备流程，生产周期漫长，治疗前还需要进行淋巴清除预处理，同时伴随细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的风险，还存在基因组整合、插入突变的潜在安全隐患。而蛋白类 T 细胞衔接器，为了降低细胞因子风暴风险，临床必须采取阶梯式逐步加量的给药模式，增加临床操作难度，另外药物本身还存在诱发抗药抗体的免疫原性风险。
与之相对，mRNA 编码 TCE 的设计思路可以实现药物在体内渐进式表达，规避药物蛋白瞬间高血药峰值 Cmax 所带来的毒性，同时体内原位合成的 TCE 还有望降低免疫原性发生概率。
凭借安全性优势、简便的给药模式，以及能够穿透组织病灶的特性，mRNA 编码 TCE 平台，成为难治性自身免疫病实现免疫系统“重启修复”极具潜力的新方向。ABO2203 正是该思路下的候选药物，它是由脂质纳米颗粒（LNP）包裹的 mRNA 制剂，负责编码 CD19×CD3 T 细胞衔接器。
在针对 3 例难治性继发性 ITP 受试者的初步人体试点研究当中，ABO2203 能够实现外周血以及骨髓内CD19⁺ B 细胞快速、彻底耗竭，帮助患者实现血小板完全应答，同时整体安全性表现良好。
通俗来讲，免疫性血小板减少症本质就是免疫系统识别发生错乱，把人体负责止血的血小板当成外来异物发起攻击，血小板大量被破坏之后，患者会出现皮肤瘀斑、黏膜出血，重症可发生危及生命的大出血。现有的激素、利妥昔单抗、脾切除等方案，一部分患者疗效有限，停药后极易复发，还需要长期服药，伴随不少不良反应。CAR‑T 疗法虽然可以清除致病 B 细胞，实现免疫系统重置，但整套流程繁琐，治疗成本高昂，治疗前要接受化疗进行淋巴细胞清除，还可能发生凶险的细胞因子风暴与神经毒性，限制了大范围推广应用。
而这项发表于 Cell 的研究提出了完全不同的解决路径：不需要把患者细胞取出体外做基因改造，而是向体内递送一份 mRNA “分子指令”，让人体自身细胞就地合成能够清除致病性 B 细胞的功能蛋白，ABO2203 就是基于该理念开发的候选药物。该药物采用脂质纳米颗粒包裹 mRNA，递送载体技术逻辑和新冠 mRNA 疫苗同源。
通过皮下注射给药之后，体内细胞读取 mRNA 携带的遗传信息，自主合成 CD19×CD3 T 细胞衔接器 P4107。这种蛋白如同一只 “双头分子夹子”，一端特异性结合 B 细胞表面的 CD19 分子，另一端捕获机体的 T 淋巴细胞，把杀伤性 T 细胞直接牵引至致病 B 细胞旁边，由 T 细胞介导完成对 B 细胞的靶向清除。
本次试点研究一共纳入 3 名女性难治性继发性 ITP 患者，她们分别继发于 SLE、SS、APS，既往已经经历多种常规治疗仍然病情反复。接受 ABO2203 皮下注射治疗后，临床观察到一系列十分鼓舞人心的结果。
受试者血小板从治疗第 9 天起就出现明显回升，全部达到完全应答标准，疗效可以持续至少 6 个月。流式检测证实，不仅外周循环，就连骨髓储存池当中的CD19⁺ B 细胞也实现完全耗竭，B 细胞耗竭状态大约维持 4 个月。伴随 B 细胞清除，驱动发病的自身抗体滴度显著下降，对应的疾病活动综合评分同步改善。临床获益也体现在用药方案上，3 名受试者均能够实现糖皮质激素减量，部分可以停用其他免疫抑制药物，摆脱长期高强度免疫抑制治疗。
安全性数据同样亮眼，全部不良事件仅为 1‑2 级，没有观察到细胞因子释放综合征、ICANS 神经毒性，受试者仅出现一过性发热等轻微反应，而且整个疗程无需提前预防性使用糖皮质激素或者抗过敏药物。
后续随访也可以看到，在 4‑5 个月之后，患者体内会重新生成以过渡型、初始型 B 细胞为主的全新 B 细胞亚群，旧的致病 B 细胞克隆不会再度回归，完成 B 细胞免疫库的更新重建。
对比现有的主流治疗手段，ABO2203 拥有多项差异化优势。相较于 CAR‑T 细胞疗法，它无需采集患者细胞、不用体外基因工程改造，省去复杂漫长的制备工序；不需要化疗进行淋巴清除预处理，规避化疗相关毒副作用；给药剂量仅为微克级别，远低于细胞治疗的毫克级使用水平，有望降低生产成本；给药方式为皮下注射，按周期给药即可，不需要持续静脉输注。
对比已上市蛋白类 TCE 药物博纳吐单抗（blinatumomab），ABO2203 表达产生的 P4107 有效半衰期达到 7‑11 天，而博纳吐单抗半衰期仅约 2 小时，必须不间断静脉泵入。得益于 LNP 的淋巴转运特性，药物可以抵达骨髓等 B 细胞藏匿的组织位点，实现更深层次的 B 细胞清除，带来更持久的 B 细胞耗竭效果。
这项工作的科学意义在于，它完成了 mRNA 编码 T 细胞衔接器的概念验证，证实这种体内原位生成治疗蛋白的策略，能够在人体中有效治疗 B 细胞介导的自身免疫病，为难治性 ITP 开辟全新治疗路径。
同时这套技术平台具备拓展潜力，未来有望延伸应用到系统性红斑狼疮、干燥综合征、炎性肌病等其他多种抗体介导的难治自身免疫疾病。但客观来看，该研究依旧存在明显局限，本次仅报告 3 例受试者为期 6 个月的随访结果，样本量很小，还缺少非应答病例，无法筛选预测疗效的生物标志物；还需要开展更大规模多中心临床试验、更长周期随访，进一步确认长期疗效、安全性，同时继续摸索最优给药剂量与给药间隔。
即便如此，该研究依然给自身免疫病治疗带来全新范式：不必依赖复杂的离体细胞制造，仅仅通过 mRNA 给药，就能够在人体内完成 B 细胞免疫库的重塑，实现免疫系统的重启重置。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Mengyan Wang et al, mRNA-encoding CD19-targeting T cell engager for refractory immune thrombocytopenia, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.08.039.
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