Nature：细胞死亡失调是炎症性疾病的一个更常见的原因，而不是之前所认为的

造血干细胞和祖细胞（HSPCs）中E1泛素激活酶UBA1的体细胞获得性突变最近被确定为成人发病的自身炎症综合征VEXAS（空泡，E1酶，X连锁，自身炎症，体细胞）的原因。在VEXAS中，UBA1突变导致HSPC和髓细胞室（而不是淋巴细胞室）内的克隆扩增。尽管其严重性和普遍性，但UBA1突变引起多器官自身炎症和血液病的机制尚不清楚。

2025年11月3日，纪念斯隆凯特琳癌症中心Alexander D. Gitlin团队在Nature 在线发表题为“Independent mechanisms of inflammation and myeloid bias in VEXAS syndrome”的研究论文，该研究使用体细胞基因编辑方法来模拟原代巨噬细胞和HSPCs中与VEXA相关的UBA1突变。该研究结果将VEXAS的发病机制与罕见的单基因自身炎症综合征的发病机制联系起来，强调了泛素化级联中的点突变引起的特异性泛素相关缺陷，并支持了在VEXAS中炎症细胞死亡轴的治疗靶向。

自最近发现VEXAS综合征以来，已经确定了数百名患有VEXAS的患者，患病率估计约为50岁以上男性个体中4269名的1人。VEXAS是一种疾病模式的一部分，其中造血谱系中与年龄相关的体细胞突变驱动克隆扩增，并与血液学恶性肿瘤和炎症状况相关。然而，在VEXAS中，炎症表现明显且严重，涉及皮肤，肺，脉管系统和肌肉骨骼系统。

在大多数患者中，突变影响UBA1中的Met41，代之以亮氨酸、缬氨酸或苏氨酸。另外，外显子3剪接受体位点的突变会导致剪接异常，从而导致Met41的跳跃。正常情况下，UBA1的翻译产生两种异构体，它们由Met1 （UBA1a）或Met41 （UBA1b）的翻译起始产生。因此，VEXAS中的Met41突变减少了UBA1b的翻译，并导致Met67的异常翻译起始，从而产生酶活性受损的异构体UBA1c。然而，UBA1中体细胞Met41突变或“Met41跳变”剪接突变导致VEXAS临床后遗症的分子机制尚不清楚。

UBA1是细胞中主要的E1泛素激活酶。虽然罕见，但影响泛素相关蛋白的多种其他基因突变可引起自身炎症综合征，并与VEXAS有一些共同的临床特征。这些突变包括线性泛素链组装复合物（LUBAC）、线性去泛素酶OTULIN、泛素化底物RIPK1和泛素结合蛋白A20成分的基因突变。这些突变不同程度地影响NF-κB信号转导和炎症细胞死亡。尽管UBA1在泛素化中的作用比这些蛋白更重要，但该研究试图评估与VEXAS相关的UBA1突变对炎症信号传导和细胞死亡的影响。

文章模式图（图源自Nature ）

该研究使用体细胞基因编辑方法来模拟原代巨噬细胞和HSPCs中与VEXAS相关的UBA1突变。暴露于炎症刺激下的Uba1突变小鼠巨噬细胞分别发生caspase-8 （CASP8）和RIPK3-MLKL介导的异常凋亡和坏死细胞死亡。因此，在TNF或LPS刺激的小鼠中，UBA1抑制剂TAK-243以RIPK3–CASP8依赖的方式加重炎症。相比之下，HSPCs中的Uba1突变诱导了不依赖于RIPK3-CASP8的未折叠蛋白反应和髓系偏倚。

在机制上，Uba1突变体巨噬细胞的异常细胞死亡与Lys63/Met1（即线性）炎症信号复合物多泛素化的动力学缺陷相吻合。总的来说，该研究结果将VEXAS的发病机制与罕见的单基因自身炎症综合征的发病机制联系起来，强调了泛素化级联中的顶点突变引起的特异性泛素相关缺陷，并支持了在VEXAS中炎症细胞死亡轴的治疗靶向。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09815-0