Cell Death & Differ：中山大学何斌/王自峰/刘强等发现KMT2D缺失驱动腺癌向鳞癌转化，并使TKI耐药性肺癌对AURKA抑制敏感

肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，其中肺腺癌（ADC）和肺鳞状细胞癌（SCC）是其主要的亚型。靶向治疗的出现，特别是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如奥希替尼，已显著改善了EGFR突变型NSCLC患者的临床结局。然而，尽管初始应答率很高，几乎所有患者最终都会复发，这凸显了治疗耐药性是实现持久疾病控制的关键障碍。

一种具有重要临床意义的耐药机制是谱系可塑性，即肿瘤细胞并非仅通过继发性基因突变，而是通过采用替代的细胞命运来逃避靶向治疗。在NSCLC中，谱系可塑性的典型表现是组织学转化，即肺腺癌在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后演变为鳞状细胞癌。

这种腺-鳞转化（AST）在大约2-10%的肺癌患者中被观察到，并与疾病快速进展和缺乏有效的挽救治疗方案相关。重要的是，发生鳞状转化的患者通常对后续的治疗方案也表现出耐药性，这表明AST不仅仅是表型改变，更是导致治疗失败的临床相关驱动因素。

从机制上讲，AST代表了一个重要的细胞重编程过程，在此过程中，肺腺癌细胞逐渐丧失腺癌特征性标志（如NKX2-1、FOXA1、FOXA2），并获得鳞状谱系标志物（如ΔNp63、SOX2、KRT5/6A）。先前的研究已鉴定出一些遗传驱动因素，例如肿瘤抑制因子LKB1的缺失，它会破坏腺癌身份的稳定性并促进这种转化。

此外，对转化前后临床肺癌样本遗传图谱的综合分析，突显了转录重编程在谱系可塑性中的关键作用，特别是涉及AKT、MYC、PRC2和RAPGEF3信号通路。这些发现表明，谱系可塑性不仅是固定遗传改变的结果，也深受转录和染色质动态变化的影响。

模式机理图（图片源自Cell Death & Differentiation ）

事实上，肿瘤细胞身份从根本上受表观遗传图谱调控，该图谱整合了致癌信号与转录网络。表观遗传调控因子通过调节增强子-启动子交互作用、染色质可及性和组蛋白修饰，来稳定谱系程序或在选择压力下实现谱系转换。关于超级增强子和细胞类型定义性顺式调控回路的基础研究表明，主转录因子与共激活因子及染色质重塑因子协同作用，将身份基因维持在高效表达状态。

在TKI治疗背景下，表观遗传重塑可能赋予了肺腺癌细胞采用鳞状表型并在治疗压力下存活的这种可塑性。然而，具体是哪些表观遗传调控因子协调AST并驱动TKI耐药，目前仍未完全阐明。这一知识缺口阻碍了作者对肺癌生物学的理解，并限制了开发克服耐药性的靶向疗法。

阐明AST的表观遗传调控机制，涵盖增强子重编程、染色质重塑和组蛋白修饰，对于描绘NSCLC的谱系动态并揭示TKI耐药背后可靶向的依赖性至关重要。这些见解将有助于设计合理的策略来阻断可塑性驱动的耐药性，最终改善EGFR突变型肺癌患者的结局。

在本研究中，作者鉴定出KMT2D是一个关键的表观遗传调控因子，它在EGFR突变型NSCLC中维持肺腺癌身份并保持对TKI的敏感性。KMT2D的缺失破坏了这种谱系保真度，驱动了导致TKI耐药的鳞状转化。

通过整合转录组学和表观基因组学分析，并结合多种实验平台（包括肺癌细胞来源的异种移植物、原位移植模型、患者来源细胞（PDC）模型和临床样本），作者证明KMT2D缺失重塑了表观遗传图谱，激活了鳞状转化程序，同时通过损害FBXW7介导的泛素化和降解过程来稳定有丝分裂激酶AURKA。这种AURKA依赖的生存通路创造了一个治疗上的脆弱性，因为药物抑制AURKA能选择性抑制KMT2D缺陷的肿瘤，为克服AST相关的TKI耐药提供了一种精准策略。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01657-7