PNAS：徐州医科大学裴冬生等发现结直肠癌联合免疫治疗新策略，STING激动剂通过AA-ACSL4轴促进铁死亡并协同PD-1

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因，构成了重大的公共卫生负担。尽管外科切除、放射治疗和化学治疗取得了进展，但疾病复发和治疗耐药性仍然是关键的临床障碍。这凸显了开发针对特定调节性细胞死亡模式的新型治疗策略的迫切需求。

铁死亡是一种以脂质过氧化为特征、依赖铁离子的细胞死亡形式，已成为一种有前景的抗癌策略，尤其是在结直肠癌频繁出现氧化还原稳态和铁代谢失调的背景下。越来越多的证据支持铁死亡在调节结直肠癌的肿瘤进展、免疫逃逸和治疗反应中发挥关键作用。在其关键调控因子中，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）催化多不饱和脂肪酸（PUFA），特别是花生四烯酸（AA），酯化为酰基辅酶A衍生物，从而使细胞对铁死亡敏感。

尽管在结直肠癌中诱导铁死亡的治疗潜力日益受到关注，但铁死亡与肿瘤微环境（TME）之间的相互作用，特别是通过免疫介导的调控机制，仍未得到充分阐明。TME是一个由恶性细胞、免疫细胞、基质成分和细胞外因子组成的复杂且动态的生态系统。

该微环境内的双向信号传导对肿瘤行为和治疗结局具有关键影响。值得注意的是，已有研究表明铁死亡能够引发免疫原性反应，这表明整合铁死亡诱导与免疫调控的联合策略可能增强抗肿瘤疗效。

图1.CD8+ T细胞中的STING激活可促进rsl3诱导的CRC细胞铁死亡（摘自PNAS ）

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路是先天免疫监视的核心组成部分。在检测到异常的胞质双链DNA（dsDNA）后，cGAS激活STING，随后STING招募并激活TANK结合激酶1（TBK1），最终触发下游效应分子如干扰素调节因子3（IRF3）和核因子κB（NF-κB），以诱导I型干扰素（IFN）反应。

尽管cGAS-STING信号通路在肿瘤细胞中的作用已被广泛研究，但该通路主要表达于免疫细胞。然而，其在免疫细胞内的免疫调控功能以及通过代谢重编程与邻近肿瘤细胞进行相互作用的潜力仍有待全面阐明。

虽然ACSL4已被明确鉴定为铁死亡的关键执行因子，但调节其酶活性的翻译后调控机制尚未完全阐明。TME的一个标志是乳酸积累升高，这是由于癌细胞特征性的糖酵解活性增强（Warburg效应）所致。除其作为代谢废物的传统作用外，乳酸已作为一种能够调节基因表达和表观遗传图谱的信号分子而受到关注。

近期研究已将赖氨酸乳酸化鉴定为一种新型翻译后修饰（PTM），该修饰由乳酸转移酶和去乳酸化酶动态调控，并参与肿瘤进展和代谢重编程。然而，乳酸化对铁死亡调控的影响及其在免疫-肿瘤代谢相互作用中的整合机制仍知之甚少。

在本研究中，作者鉴定了一个免疫代谢整合轴，其中免疫细胞中STING通路的激活诱导胞质磷脂酶A2（cPLA2）在Ser505位点发生TBK1依赖性磷酸化，从而触发AA释放进入TME。这种免疫来源的细胞外AA随后被邻近的结直肠癌细胞摄取，并在其中促进ACSL4依赖性铁死亡。

机制上，作者证明ACSL4第426位赖氨酸的乳酸化修饰（K426la）负向调控其酶活性。抑制该修饰可增强免疫触发的AA介导的铁死亡，并抑制肿瘤生长。总之，这些发现揭示了一种连接结直肠癌中先天免疫信号与铁死亡调控的细胞间机制，为开发靶向疗法提供了转化医学意义。

参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2524594123