Adv Sci：囊泡投递的"乳酸化开关"，南昌大学研究团队揭示ANXA2⁺ sEV让ATC细胞把顺铂DNA损伤快速修好
来源：iNature 2026-07-09 08:36
本研究阐明ANXA2⁺sEV/SRC/LDHA/乳酸/XRCC5乳酸化轴是ATC中NHEJ通路介导化疗耐药的核心驱动通路，为该病提供全新潜在治疗靶点。
间变性甲状腺癌（ATC）是恶性程度极高的肿瘤，患者生存期极差，核心原因在于肿瘤自身对顺铂存在固有耐药。
2026年7月3日，南昌大学Dai Daofeng、闵翔共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为ANXA2+ Small Extracellular Vesicles Drive Chemoresistance in Anaplastic Thyroid Cancer by Promoting XRCC5 Lactylation and Enhancing Non-Homologous End-Joining Repair的研究论文。
本研究揭示一条全新机制：小型细胞外囊泡（sEVs）通过蛋白乳酸化修饰提升DNA修复能力，进而介导化疗耐药。ATC细胞可分泌富含膜联蛋白A2（ANXA2）的sEVs；该囊泡将ANXA2递送至受体ATC细胞后，ANXA2可稳定SRC激酶与乳酸脱氢酶A（LDHA）的相互作用，促进LDHA第10位酪氨酸（Y10）磷酸化，提升LDHA酶活、增加乳酸生成。大量蓄积的乳酸作为赖氨酸乳酸化修饰的底物发挥作用。
本研究鉴定出Ku80（XRCC5）是关键乳酸化修饰靶蛋白，其第265位赖氨酸（K265）可由酰基转移酶KAT5催化发生乳酸化修饰。该修饰能够增强Ku80与其搭档Ku70（XRCC6）的结合能力，稳定非同源末端连接（NHEJ）修复通路中DNA末端初始结合复合物。
最终，NHEJ修复效率显著提升，使ATC细胞快速修复顺铂造成的DNA双链断裂，耐受化疗杀伤。基因敲除XRCC5的K265乳酸化位点，或药物抑制LDHA，均可使ATC异种移植瘤对顺铂重新敏感；体外实验中阻断SRC/LDHA通路也能产生相同的化疗增敏效果。
本研究阐明ANXA2⁺sEV/SRC/LDHA/乳酸/XRCC5乳酸化轴是ATC中NHEJ通路介导化疗耐药的核心驱动通路，为该病提供全新潜在治疗靶点。
甲状腺癌是发病率最高的内分泌恶性肿瘤，全球发病数量呈逐年上升趋势。间变性甲状腺癌（ATC）占甲状腺癌总病例的2%左右，属于恶性程度最高的人类肿瘤之一。顺铂是ATC临床常用化疗药物，但疗效十分有限。这一治疗失效现象提示肿瘤内部存在多重化疗耐药调控机制，而相关机制尚未被完全阐明。
小型细胞外囊泡（sEVs）可转运核酸、蛋白、脂质等生物分子在细胞间传递信息，介导细胞通讯，显著调控肿瘤发生发展的关键进程。肿瘤干细胞来源外泌体携带CDKN2B-AS1，可稳定CDKN2B蛋白，并通过TGF-β1/Smad2/3信号通路促进甲状腺癌细胞增殖与转移。
吉西他滨耐药乳腺癌细胞通过sEVs将膜联蛋白A6转运至化疗敏感细胞，该蛋白通过抑制EGFR泛素化降解诱导化疗耐药。肿瘤干细胞分泌的sEVs可通过衔接蛋白IQGAP1选择性分选pY105-PKM2，促进非小细胞肺癌产生化疗抵抗。
有氧糖酵解是肿瘤发生的重要驱动因素。糖酵解途径中的关键酶——乳酸脱氢酶（LDH）——在调节乳酸水平中起着关键作用。作为一种新型的翻译后修饰形式，乳酸化直接利用乳酸作为底物。因此，乳酸水平直接影响乳酸化的程度。乳化修饰发生在组蛋白和非组蛋白蛋白上，非组蛋白乳酸化的功能机制更为多样。
ALDH1A3促进PKM2的四聚化，增强其丙酮酸激酶活性，导致胶质母细胞瘤干细胞中XRCC1的K247残基乳酸水平升高和乳酸化升高。这促进了XRCC1核易位，增强DNA修复，并赋予胶质母细胞瘤的治疗耐药性。乳酸化修饰如何影响ATC化疗耐药性尚未有报道。
非同源末端连接（NHEJ）是贯穿整个细胞周期的DNA双链断裂（DSBs）主要修复通路，S期与G2期以外几乎全部DSBs均依靠该通路修复。NHEJ修复起始依赖Ku复合物（Ku70/Ku80）结合受损DNA末端，提升NHEJ核心酶组分的结合亲和力。
DSBs首先被Ku复合物识别结合；Ku复合物作为支架招募其余NHEJ相关蛋白，完成DNA末端连接。DNA-PKcs本身对DNA末端具备高亲和力，结合Ku复合物后该结合能力进一步提升。核酸酶Artemis与DNA-PKcs紧密结合，随其共同募集至断裂位点发挥核酸剪切功能；Polµ与Polλ负责填补核苷酸缺口；最后由XRCC4/Lig4复合物完成关键的DNA连接步骤。
靶向XRCC5 K265乳酸化修饰可提升ATC细胞化疗敏感性（图源自Advanced Science ）
本研究证实，蛋白乳酸化通过促进XRCC5（Ku80）与XRCC6（Ku70）相互作用，调控NHEJ通路中XRCC5的功能。
携带ANXA2的sEVs将ANXA2递送至受体ATC细胞内，ANXA2稳定SRC与LDHA的相互作用，上调LDHA磷酸化水平；乳酸生成随之增多，诱导XRCC5发生乳酸化修饰，增强XRCC5/XRCC6二聚体结合能力，提升NHEJ修复效率，最终造成ATC细胞化疗耐药。此外，抑制XRCC5乳酸化修饰能够恢复ATC细胞对化疗药物的敏感性。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76402
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