老药新用再立功！Advanced Science：AI筛选6747种药物，找到抗耐药肺炎链球菌的“超级杀手”

Streptococcus pneumoniae（肺炎链球菌）是危害巨大的致病菌，能够诱发肺炎、脑膜炎等可致死的严重感染，临床上主要依靠抗生素开展治疗。但随着细菌不断发生适应性变异，抗菌药物耐药性（AMR）问题日益严峻，传统抗生素对肺炎链球菌的治疗效果持续衰减。

抗菌耐药已经成为全球性公共卫生难题，预估到 2050 年，耐药感染带来的全球医疗开销或将达到 1.2 万亿美元，仅 2019 年，全球就有约 127 万人直接死于细菌耐药相关疾病，呼吸道感染是其中最主要的死亡诱因，肺炎链球菌也被列入世界卫生组织（WHO）重点优先研发新型抗生素的病原菌清单。

在发表于 Advanced Science 的这项研究当中，来自帝国理工学院的科研团队借助人工智能技术，从已有药物库中筛选可以对抗肺炎链球菌的候选重定位药物，为应对耐药危机提供新思路。

药物重定位，也就是把已经完成安全性评价的已上市或在研药物开发新适应症，相比从头研发新药，可以大幅压缩研发周期、降低研发投入，同时规避全新化合物带来的未知安全风险；如果再结合人工智能计算筛选，还可以进一步缩小候选分子范围，减少繁琐昂贵的高通量体外实验。此前人工智能药物重定位已经被应用于 WHO 优先清单上的多种致病菌，而这项工作将这套技术拓展到肺炎链球菌。

研究团队整合两套数据集完成模型训练，一套是已经证实对肺炎链球菌具备抑制活性的分子集合，另一套补充了大量对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌无活性的分子，用来模拟真实药物库里活性分子占比很低的现实情况。

在此基础上训练三类互补的机器学习模型：代表树模型的随机森林集成、图神经网络 D‑MPNN 集成，还有经过 1.11 亿条分子 SMILES 序列预训练的 MoLFormer 变换器集成模型，随后利用训练完成的多模型组合，对 6747 种候选药物开展虚拟筛选。

虚拟筛选完成后，研究人员综合多模型预测得分、分子化学结构与训练集分子的差异性，从中挑选 11 个代表性化合物开展体外细菌培养验证，11 个候选分子当中有 9 个可以有效抑制肺炎链球菌 R6 菌株增殖，IC₅₀均≤0.4 µg/mL。其中硫链丝菌素（thiostrepton）和头孢噻呋（ceftiofur）的抗菌效力最为突出，IC₅₀分别低至 0.0001 µg/mL（60.1 pM）与 0.0004 µg/mL（764 pM）。

尤为关键的是，硫链丝菌素对于多药耐药肺炎链球菌菌株依旧保持极高抗菌活性，即便菌株携带四环素、大环内酯类耐药相关蛋白，也几乎不会削弱它的抑菌效果。这项研究也证实，三类 AI 模型各有偏好，预测结果存在明显差异，没有任何单一模型可以独立捕获全部活性分子，多模型融合、互相补充，才实现了 82% 的体外筛选命中率。对比传统高通量筛选，AI 前置筛选可以极大压缩需要湿实验验证的化合物数量，大幅节约科研成本。

这项工作充分展现了多模型融合人工智能在抗生素重定位挖掘当中的实用价值，尤其 MoLFormer 预训练变换器模型，擅长识别和训练集化学骨架差异大的全新活性分子，更有利于跳出已知抗生素的结构局限。

研究者也客观指出本研究的局限：目前所有药效证据均来自体外细菌实验，头孢噻呋、硫链丝菌素现阶段仅用于兽药，硫链丝菌素还存在水溶性不足的短板；距离人体临床应用，还需要开展药代动力学、动物感染模型等更多研究。即便如此，该研究依然带来重要启示，AI 不只是用于设计完全全新的分子，同样可以助力对现有药物的理性再利用，助力抗生素管理，减少广谱抗生素滥用带来的附带耐药选择压力。

“AI 引导的药物重定位已成为抗击抗菌药物耐药性的强大策略，特别是对于那些已经知道一些活性分子、可将其用作训练或微调数据集的病原体，” 论文通讯作者、帝国理工学院副教授、英国皇家学会 Wolfson 研究员 Pedro J. Ballester 如此评价。这套技术思路，为应对耐药肺炎链球菌，乃至其他耐药致病菌，开辟了一条高效可行的研发路径。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Joshua S. Fitch et al, Artificial intelligence-guided phenotypic drug repurposing against Streptococcus pneumoniae, Advanced Science (2026). DOI: 10.1002/advs.76959.