PNAS: KCTD家族成员是cAMP信号的主要调节者

环磷酸腺苷(CAMP)是一种关键的第二信使，在神经元功能中起着至关重要的作用。腺苷酸环化酶(AC)合成cAMP受G蛋白偶联受体(GPCR)信号系统的调控。然而，参与这一过程的分子玩家网络还没有完全定义。

图片来源: https://doi.org/10.1073/pnas.2119237119

作者对KCTD家族在天然纹状体神经元内源性环境中的系统分析表明，KCTD5在确定cAMP的gPCR信号方面起着重要作用。作者发现KCTD5通过两级机制发挥作用。首先，作者发现KCTD5通过G-αs/G-α以G-βγ依赖的方式调节G-PCR输入的效力和效力，从而调节AC的刺激。

这些作用与KCTD5作为G-βγ泛素连接酶的作用相一致，因此可能是由KCTD5直接调节G-βγ的稳定性所致。第二种机制是耐人寻味的，意想不到的，它揭示了调节神经元反应的神经调节系统。作者发现KCTD5是一个强大的锌离子对GPCR信号影响的调节剂，它通过控制Zip14的表达发挥作用，Zip14是一种调节锌离子通量的金属转运蛋白。

作者发现KCTD5的丢失导致锌内流增加，进而降低AC上变构结合位点的有效性。这种影响的程度是惊人的：敲除KCTD5基本上消除了对Forskolin的反应而导致的cAMP积累。先前的研究支持Zip14在cAMP调节中的作用；然而，作者对这一调节背后的反应提供了一个机械上不同的解释。

作者的观察揭示了锌在调节纹状体GPCR输入中的基础作用，而不是锌在促进神经元活动和回路中所描述的作用。一般说来，谷氨酸能神经元将不稳定的锌装入带有谷氨酸的突触小泡中。神经递质共释放使Zn2+能够通过抑制NMDAR和GABAA等突触后关键分子来变构调节突触可塑性。

作者认为几种KCTD蛋白可能有共同的调节细胞信号的机制。所有KCTD蛋白都含有介导蛋白质相互作用的N-末端BTB结构域，其中包括结合伙伴，如GABA受体、CUL3和Gβγ。耐人寻味的是，KCTDs还能同源齐聚成四聚体和五聚体，这被认为能增强与结合伙伴的亲和力。

最近研究表明，KCT12和KCTD16形成功能性杂寡复合物。原则上，异源复合体组装在具有相同同源性的KCTD亚家族之间是可能的，并且可能组织了比GPCR信号更高水平的KCTD调控的复杂性。

最后，考虑已识别的KCTD介导的cAMP信号调节对于理解病理生理过程的意义是有趣的。与KCTD相关的损害包括运动障碍(KCTD17)、自闭症谱系障碍(KCTD13和KCTD21)、双相情感障碍(KCTD12)、癫痫(KCTD3和KCTD7)和阿尔茨海默病风险(KCTD2)。作者认为，大量KCTD在不同的病理过程中的作用突显了整个KCTD家族作为GPCR-cAMP信号的神经调节调节器的潜力，这取决于细胞类型特异性的KCTD在驱动神经网络中的作用。

KCTD通过G-βγ和Zip14介导对AC5活性的双重调节

图片来源: https://doi.org/10.1073/pnas.2119237119

在这项研究中，作者报告了一个以前未知的KCTD成员在调节AC中的作用，对啮齿动物的神经元cAMP动力学和运动控制有重大影响。KCTD相互作用体的多样性，部分由它们的协作异寡体复合物组装定义，对cAMP调节的理解引入了一种独特的信号范式。希望未来的研究将进一步揭开纹状体GPCR药理谱系中的信号、物流和成分。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Brian S Muntean et al. Members of the KCTD family are major regulators of cAMP signaling. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Jan 4;119(1): e2119237119. doi: 10.1073/pnas.2119237119.