ACS子刊：临床前研究揭示两种大麻酸可阻止SARS-CoV-2及其变体进入人体细胞

2022年1月17日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国俄勒冈州立大学和俄勒冈健康与科学大学的研究人员通过俄勒冈州立大学发明的一种化学筛选技术鉴定出的大麻化合物显示出阻止引起COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2进入人体细胞的能力。相关研究结果于2022年1月10日在线发表在Journal of Natural Products期刊上，论文标题为“Cannabinoids Block Cellular Entry of SARS-CoV-2 and the Emerging Variants”。论文通讯作者为俄勒冈州立大学全球大麻创新中心研究员Richard van Breemen博士。

van Breemen说，大麻是纤维、食品和动物饲料的一种来源，而且多种大麻提取物和化合物被添加到化妆品、身体乳液、膳食补充剂和食品中。

这些作者发现，一对大麻酸---大麻萜酚酸（cannabigerolic acid, CBGA）和大麻二醇酸（cannabidiolic acid, CBDA）---结合SARS-CoV-2的刺突蛋白，阻断了这种病毒用来感染人体的过程中的一个关键步骤。SARS-CoV-2刺突蛋白也是COVID-19疫苗和抗体治疗中使用的药物靶标。药物靶标是任何对疾病发生过程至关重要的分子，这意味着破坏它可以阻止感染或疾病进展。

van Breemen说，“这两种大麻酸在大麻植物和许多大麻提取物中都很丰富。它们不是像大麻中的精神活性成分四氢大麻酚（THC）那样的受管制物质，并且在人类中具有良好的安全性。我们的研究表明这两种大麻酸对SARS-CoV-2的变体同样有效，包括在英国首次发现的B.1.1.7变体（即Alpha变体）和在南非首次发现的B.1.351变体（Beta变体）。”

van Breemen说，SARS-CoV-2的特点是它的外表面有冠状突起，它的RNA链可以编码四种主要的结构蛋白---刺突蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和核衣壳蛋白，以及16种非结构蛋白和几种辅助蛋白。

他说，“SARS-CoV-2感染和复制周期的任何部分都是抗病毒干预的潜在靶标，刺突蛋白的受体结合结构域与人类细胞表面受体ACE2的结合是这个周期的一个关键步骤。这意味着细胞进入抑制剂，如大麻酸，可以用来预防SARS-CoV-2感染，还可以通过阻止病毒颗粒感染人体细胞来延长感染时间。它们与刺突蛋白结合，使这种蛋白不能与ACE2酶结合，其中ACE2酶在肺部和其他器官的内皮细胞外膜上很丰富。”

他指出，使用阻断病毒-受体相互作用的化合物对其他病毒（包括HIV-1和肝炎病毒）感染的患者有帮助。

这些作者通过van Breemen实验室发明的基于质谱的筛选技术确定了这两种大麻酸。van Breemen及其研究团队筛选了一系列用作膳食补充剂的植物性药物，包括红三叶草、野山药、啤酒花和三种甘草。

早前发表的一篇论文描述了这种为了寻找靶向SARS-CoV-2刺突蛋白的药物而定制的新方法---亲和选择质谱法（Journal of the American Society for Mass Spectrometry, 2022, doi: 10.1021/jasms.1c00318）。

在这项新的研究中，实验室测试显示CBGA和CBDA能够阻止SARS-CoV-2刺突蛋白感染人类上皮细胞，并阻止这种病毒进入细胞。

van Breemen说，“这两种大麻酸可以口服，并且在人类中有着悠久的安全使用历史。它们有潜力预防和治疗SARS-CoV-2感染。CBDA和CBGA是由大麻植物产生的，是许多消费者熟悉的大麻二酚（CBD）和大麻萜酚（CBG）的前体。然而，它们与这两种大麻酸不同，不包含在大麻产物中。”

van Breemen解释说，亲和选择质谱法涉及将SARS-CoV-2刺突蛋白这样的药物靶标与可能的配体--比如植物提取物（在这种情况下是大麻提取物）的混合物孵育，然后用多种方法之一将这种配体-受体复合物从未结合的分子中过滤出来。

亲和选择质谱(AS-MS)发现SARS-CoV-2刺突蛋白的天然配体，图片来自Journal of Natural Products, 2022, doi:10.1021/acs.jnatprod.1c00946。

van Breemen说，“我们确定了几种大麻素配体，并根据它们与这种刺突蛋白的亲和力对它们进行排序。对这种刺突蛋白具有最高亲和力的两种大麻素是CBDA和CGBA，它们被证实能够阻止感染。”

他补充说，“COVID-19大流行病的主要关注点之一是变体的传播，SARS-CoV-2变体有多种，而B.1.1.7和B.1.351是最广泛和最令人关注的两种变体之一。已知这些变体可逃避靶向SARS-CoV-2早期谱系的抗体，这显然令人担忧，因为目前的疫苗接种策略依赖于这种早期谱系的刺突蛋白。我们的数据显示，CBDA和CBGA对我们研究的这两种变体有效，我们希望这一趋势将扩展到其他现有的和未来的变体。”

van Breemen说，大麻素的广泛使用仍可能导致耐药性变体，但疫苗接种和CBDA/CBGA治疗的结合应为SARS-CoV-2带来更具挑战性的环境。

他说，“我们早期的研究报告发现了另一种来自甘草的化合物也与这种刺突蛋白结合。然而，我们还没有测试该化合物，即甘草查尔酮A（licochalcone A），对活的SARS-CoV-2病毒的活性。我们需要新的资金来做这件事。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Richard B. van Breemen et al. Cannabinoids Block Cellular Entry of SARS-CoV-2 and the Emerging Variants. Journal of Natural Products, 2022, doi:10.1021/acs.jnatprod.1c00946.

Oregon State research shows hemp compounds prevent coronavirus from entering human cells https://today.oregonstate.edu/news/oregon-state-research-shows-hemp-compounds-prevent-coronavirus-entering-human-cells