2021年12月17日Science期刊精华

2021年12月23日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2021年12月17日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：我国科学家成功构建肿瘤浸润T细胞的泛癌单细胞图谱
doi:10.1126/science.abe6474

靶向肿瘤特异性T细胞的癌症免疫疗法已使许多癌症患者受益，但是针对不同类型的癌症的临床疗效差异很大。肿瘤浸润T细胞经常进入功能失调状态，这一现象被广泛称为T细胞衰竭（T cell exhaustion），而效应T细胞的抗肿瘤功能受多种因素调节，包括调节性T细胞（Treg细胞）的存在。T细胞的状态和丰度在不同癌症类型的肿瘤微环境（TME）中有所不同，这可能从根本上影响不同的临床参数，如对免疫疗法的药物反应。

在一项新的研究中，为了建立一种高分辨率的泛癌T细胞图谱，来自中国北京大学的研究人员对各种癌症类型的患者的肿瘤、癌旁组织和血液样本进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），并收集了其他已发表的scRNA-seq数据集。在校正了混杂因素和批次效应后，对这些不同的数据进行了整合。该图谱由21种癌症类型的316名患者的scRNA-seq数据组成。将T细胞表面上的T细胞受体（TCR）序列与基因表达谱组合起来，以描述T细胞的扩增和动态。应用各种计算方法来研究不同癌症类型的T细胞的特征和丰度。相关研究结果发表在2021年12月17日的Science期刊上，论文标题为“Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells”。

人类泛癌T细胞图谱的系统分析。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe6474。

这些作者在癌症患者中发现了多种潜在的肿瘤反应性T细胞（pTRT）群体。在不同类型的癌症的肿瘤微环境中，pTRT的状态有很大的不同。对于CD8+T细胞而言，主要的pTRT是功能衰竭的T细胞，并表现出高度的异质性。他们通过计算推断出T细胞衰竭的两条主要发展路径，分别是通过效应记忆T细胞和组织驻留记忆T细胞，而且这两条路径在不同的癌症类型中都很普遍。他们还注意到末端衰竭的T细胞与自然杀伤（NK）样T细胞、17型CD8+T细胞（Tc17细胞）细胞和CD8+Treg细胞等细胞之间的状态转换，但这类转换往往发生在特定的癌症类型中。

对于CD4+T细胞而言，TFH/TH1双功能T细胞似乎起源于TFH细胞，也是值得注意的pTRT，并与肿瘤突变负荷相关联。他们还发现，pTRT的转录程序可以受到肿瘤微环境中TGF-β和干扰素的影响。T细胞状态的丰度因癌症类型的不同而有很大的差异。基于肿瘤浸润T细胞的组成，癌症患者可以被免疫分型为一组具有高频率的终末衰竭CD8+T细胞和另一组具有高频率的组织驻留记忆CD8+T细胞，并且免疫类型与临床特征相关，如患者的生存率和对免疫检查点阻断的反应。

2.Science：一种发现人类基因组中结构变异的新方法消除了现有人类基因分型中存在的偏差
doi:10.1126/science.abg8871

自从20多年前首次对人类基因组进行测序以来，对人类基因组的研究几乎完全依赖于单一的参考基因组，并与其他基因组进行比较，以确定遗传变异。科学家们早就认识到，单一参考基因组不能代表人类的多样性，而且使用它给这些研究带来普遍的偏差。如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学圣克鲁兹分校和田纳西大学等研究机构的研究人员终于有了一个实用的替代方案。相关研究结果发表在2021年12月17日的Science期刊上，论文标题为“Pangenomics enables genotyping of known structural variants in 5202 diverse genomes”。

在这篇论文中，这些作者介绍了一种称为Giraffe的新工具，它可以有效地将新的基因组序列映射到代表许多不同人类基因组序列的“泛基因组（pangenome）”。他们表明，这种方法可以更全面地描述遗传变异的特征，并可以改善众多研究人员和临床医生所使用的基因组分析。

论文通讯作者、加州大学圣克鲁兹分校生物分子工程副教授Benedict Paten说，“我们多年来一直朝着这个方向努力，如今我们第一次有了一些实用的东西，它可以快速工作，而且比单一参考基因组的效果更好。对于生物医学的未来来说，基因组学平等地帮助每个人是很重要的，所以我们需要考虑到人类群体的多样性并且不存在偏差的工具。”

3.Science：探究SARS-CoV-2的指数增长、高流行率以及与Delta变体相关的疫苗有效性
doi:10.1126/science.abl9551

尽管疫苗接种率很高，但是冠状病毒SARS-CoV-2感染的流行继续推动着发病率和住院率，在许多人群中，由这种病毒的Delta变体引起的病例比例在增加。随着疫苗接种计划在全球范围内的展开和社交距离的放宽，SARS-CoV-2的未来趋势并不确定。

自2020年5月以来，REACT-1（Real-time Assessment of Community Transmission–1）研究一直在跟踪COVID-19大流行病在英格兰的传播。基于英格兰5岁及以上人群的随机样本，该研究涉及每月2至3周内从约10万人或更多人那里获取自制的咽拭子和鼻拭子进行逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）检测。除了拭子阳性的信息外，来自英国帝国理工学院等研究机构的研究人员还收集人口统计学和其他潜在风险因素的数据，以及（自2021年1月起）疫苗接种史。患病率估计值经过加权处理，以代表整个英格兰的人口。在此，他们利用REACT-1第12轮（2021年5月20日至2021年6月7日之间）和第13轮（2021年6月24日至7月12日之间）的RT-PCR拭子阳性数据来分析流行趋势及其驱动因素。回复率（response rate），即收到有效拭子结果的受邀者的百分比，在所有轮次中为20.4%，在第12轮和第13轮中分别为13.4%和11.7%。

2021年期间，SARS-CoV-2变体替换导致感染上升，并引发了对疫苗抗感染有效性的担忧。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abl9551。

这些研究人员观察到，随着英格兰第三轮疫情的展开，再生数R在第12轮估计为1.44（95%可信区间为1.20，1.73），在第13轮为1.19（1.06，1.32），对应于第12轮和第13轮的平均翻倍时间分别为11天（7，23天）和25天（15，>50天）。这导致平均加权患病率从第12轮的0.15%（0.12%，0.18%）（基于108911个有效拭子中的135个阳性）增加到第13轮的0.63%（0.57%，0.69%）（98233个有效拭子中的527个阳性）。不同轮次之间和每轮次内的快速增长似乎是由Delta变体完全取代Alpha变体，以及在较年轻、较少接种疫苗的年龄组中的高流行率所驱动：在13至17岁的人群中，他们观察到第12轮[0.16%（0.08%，0.31%）]和第13轮[1.56%（1.25%，1.95%）]之间加权流行率增加了9倍。在第13轮中，报告未接种疫苗者的加权患病率[1.21%（1.03%，1.41%）]比报告已接种两剂疫苗者[0.40%（0.34%，0.48%）]高出3倍；然而，44%的感染发生在接种两剂疫苗者身上，反映出尽管总体接种水平很高，但两剂疫苗对感染的有效性仍不完善。

在18至64岁的参与者中，根据自我报告的疫苗接种情况，这些作者估计在第13轮中对感染的有效性（经年龄、性别、地区、种族和多重贫困指数调整）为49%（95%置信区间为22%，67%），如果只考虑强阳性[周期阈值（Ct）低于27]，则上升到58%（33%，73%）。对于同一年龄组，他们估计对感染的有效性调整后为59%（23%，78%），即在检测前一个月报告一种或多种常见的COVID-19症状（发烧、嗅觉或味觉丧失或改变、新的持续咳嗽）的人群中。除年龄外，种族、家庭规模和当地的贫困程度也共同导致了拭子阳性率较高的风险。

4.Science：重大进展！利用纳米孔DNA测序技术成功扫描单个蛋白
doi:10.1126/science.abl4381

在一项新的研究中，利用纳米孔DNA测序技术，来自荷兰代尔夫特理工大学和美国伊利诺伊大学的研究人员成功扫描了单个蛋白。通过在微小的纳米孔中一次一个氨基酸地慢慢移动线性化的蛋白，他们能够读出与该蛋白的信息内容有关的电流。他们将他们的概念验证于2021年11月4日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Multiple rereads of single proteins at single–amino acid resolution using nanopores”。这种新的单分子肽读取器标志着蛋白鉴定的突破，并为单分子蛋白测序和对单细胞内的蛋白进行编目开辟了道路。

蛋白是我们细胞的主力军，然而我们根本不知道我们都携带着哪些蛋白。蛋白是由20种不同类型的氨基酸组成的长肽串，相当于一条有不同种类珠子的项链。从DNA蓝图中，我们能够预测蛋白由哪些氨基酸组成。然而，最终的蛋白可能与DNA蓝图大相径庭，例如，由于翻译后的修饰。目前测量蛋白的方法很昂贵，仅限于数量大的蛋白，不能检测许多罕见的蛋白。利用基于纳米孔的技术，人们已经能够扫描和测序单个DNA分子。在这项新的研究中，论文通讯作者、代尔夫特理工大学的Cees Dekker及其团队如今已将这种技术改编为一次一个氨基酸地扫描单个蛋白。

多肽读取器的工作示意图：在解旋酶（红色）拉着附着一个肽分子（紫色）的DNA分子（黄色），让DNA分子缓慢通过纳米孔（绿色），从而允许读出的离子电流信号（橙色突出表示）表征暂时阻塞纳米孔的氨基酸。图片来自Cees Dekker Lab TU Delft / SciXel。

Dekker解释道，“在过去的30年里，基于纳米孔的DNA测序已经从一个想法发展到实际的工作装置。这甚至导致了商业化的手持式纳米孔测序仪，为价值数十亿美元的基因组学市场服务。在我们的论文中，我们正在将这种纳米孔的概念扩展到读取单个蛋白。这可能会对基础蛋白研究和医疗诊断产生巨大影响。”

5.Science：大脑中的运动相关信号
doi:10.1126/science.abh4272

为了计算我们在空间中的位置，持续了解自己的速度是必要的。大脑是如何知道身体在运动中的速度的呢？Farrell等人利用体内钙成像、电生理学、光遗传学、细胞追踪和组织学，确定了啮齿动物下丘脑乳头上核（supramammillary nucleus）中的神经元，这些神经元编码未来的运动速度，并在受到刺激时有力地驱动运动。由于这些运动神经元在支持空间导航的大脑区域有广泛的轴突，这种细胞类型将这种信息选择性地分配到需要速度知识的区域。乳头上核的功能定位在来自高阶认知中心的输入和运动核（locomotor nuclei）所在的下游中脑之间。

6.Science：移民跨越美国南部边境的生理成本
doi:10.1126/science.abh1924

随着气候变化导致世界上越来越多的地区变得不适合居住，不受管制的人类移民可能会增加。移民经常穿越危险的地形，暴露在危险环境下，他们所遇到的环境条件可能是致命的。Campbell-Staton等人使用了一种常用于预测动物物种生理挑战的空间明确区域的方法，为美国和墨西哥之间的边境口岸构建出一个危险景观。他们对高风险的预测，特别是由脱水引起的高风险，与移民的高死亡率区域相吻合。这种详细的预测可能有助于防止这些悲剧的发生。

7.Science：干旱期间森林生态系统通量及其恢复
doi:10.1126/science.abj6789

干旱正在影响世界上许多森林生态系统，但事实证明，对干旱影响森林生态系统的碳和水通量的方式进行生态系统层面的机理理解具有挑战性。Werner等人使用了一种实验方法，对整个封闭的生态系统施加人工干旱：亚利桑那州的生物圈2号热带雨林（Biosphere 2 Tropical Rainforest in Arizona）。这些作者发现生态系统规模的植物对干旱的反应取决于不同的植物功能群体，它们的水利用策略和在森林树冠（forest canopy）中的位置各不相同。这些植物功能群体的平衡推动了碳和水通量的变化，以及挥发性有机化合物向大气的释放。（生物谷 Bioon.com）