Science：揭示一些组织在缺氧时利用延胡索酸进行细胞呼吸

2021年12月19日讯/生物谷BIOON/---人类需要氧气分子来完成一种叫做细胞呼吸（cellular respiration）的过程，这个过程发生在我们细胞的线粒体中。通过一系列被称为电子传递链的反应，电子在某种细胞接力赛中被传递，使细胞能够产生ATP，而ATP为我们的细胞提供能量以完成它们的重要功能。在这个电子传递链的末端，留下两个电子，它们通常被传递给氧气，即“最终电子受体（terminal electron acceptor）”。这就完成了反应，并允许更多的电子进入电子传递链，使这个过程继续进行下去。

然而，在过去，科学家们已经注意到，即使在没有氧气的情况下，细胞也能够保持电子传递链的一些功能。美国怀特黑德生物医学研究所博士后研究员Jessica Spinelli说，“这表明线粒体实际上可以有部分功能，即使氧气不是电子受体。我们想了解，这是如何做到的？当氧气不是最终电子受体时，线粒体如何能够维持这些电子输入？”

在一项新的研究中，Spinelli及其研究团队找到了这些问题的答案。他们的研究表明，当细胞缺乏氧气时，另一种叫做延胡索酸（fumarate）的分子可以介入并作为最终电子受体，使线粒体在这种环境中发挥功能。它回答了细胞代谢领域的一个长期之谜，并有可能为研究导致组织内低氧水平的疾病（包括缺血、糖尿病和癌症）提供信息。相关研究结果发表在2021年12月2日的Science期刊上，论文标题为“Fumarate is a terminal electron acceptor in the mammalian electron transport chain”。

细胞接力赛中的新选手

这些作者开始调查细胞如何在没有氧气的情况下维持线粒体功能。他们使用质谱仪测量正常和低氧条件下通过细胞呼吸产生的称为代谢物的分子数量。当细胞缺乏氧气时，他们注意到一种叫做琥珀酸（succinate）的分子的含量很高。

当你在电子传递链的末端向氧气添加电子时，它得到两个质子并成为水。当你向延胡索酸添加电子时，它就变成琥珀酸。Spinelli说，“这使我们想到，也许正在发生的琥珀酸的这种积累实际上可能是由延胡索酸被用作电子受体引起的，并且这种反应可能解释在缺氧情况下线粒体功能的维持。”

通常情况下，这种延胡索酸-琥珀酸反应在细胞中的运行方向是相反的---一种叫做SDH复合物的蛋白复合物从琥珀酸中带走电子，留下延胡索酸。如果要发生相反的情况，SDH复合物就需要反向运行。Spinelli说，“尽管已知SDH复合物可以催化一些延胡索酸还原，但人们之前认为，从热力学上讲，这种SDH复合物不可能发生净逆转的情况。延胡索酸在低等真核生物中被用作电子受体，但它们使用的是一种完全不同的酶和电子载体，而已知哺乳动物并不拥有这两种物质。”

然而，通过一系列的测试，这些作者能够确定这种复合物在体外培养的细胞中确实在反向运行，这主要是由于一种叫做泛醇（ubiquinol）的分子的积累，他们观察到它在低氧条件下积累。

Spinelli说，随着他们的假设得到证实，“我们想回到我们最初的问题，并问道，SDH复合物的净逆转是否能维持线粒体的功能，当细胞暴露于缺氧条件下时会发生什么？因此，我们敲除了SDH复合物，然后我们通过一些手段证实，作为电子受体的氧气和延胡索酸的缺乏足以[使电子传递链停止]。”

所有这些研究工作都是在体外培养的细胞中完成的，因此Spinelli团队的下一步是研究延胡索酸是否可以作为小鼠模型的最终电子受体。当他们尝试这样做时，该团队发现了一些有趣的事情：一些小鼠的组织，但不是全部组织，能够成功逆转SDH复合物的活性，并使用延胡索酸作为最终电子受体执行线粒体功能。

Spinelli说，“很酷的是有三种组织---肾脏、肝脏和大脑---在大块组织范围内，即使在生理氧气水平下，也以反向的方向操作SDH复合物。换句话说，即使在正常情况下，这些组织也在还原延胡索酸和氧气以维持其功能，而且当缺乏氧气时，延胡索酸可以作为最终电子受体。”

正常细胞（WT）和缺失SDH复合物（SDH KO）的细胞中的线粒体。在右边，这两种类型的细胞被抗霉素A处理，抗霉素A在电子传递链中阻止电子传递给氧气。针对线粒体膜电位的一种标志物对这两种类型的细胞进行染色。线粒体膜电位部分上由电子传递链的正常功能维持。图片来自Jessica Spinelli/Whitehead Institute。

相比之下，心脏和骨骼肌等组织能够在不逆转SDH复合物的情况下进行最小的延胡索酸还原，但没有达到氧气缺乏时能够有效保留线粒体功能的程度。

Spinelli说，“我们认为下游有很多令人兴奋的工作，来弄清楚这一过程在不同组织中是如何不同地调节的，并了解在疾病环境中，SDH复合物是否在净逆转方向上运行。”

特别是，Spinelli对研究SDH复合物在癌细胞中的行为感兴趣。Spinelli说，“实体瘤的某些区域的氧气水平非常低，而某些区域的氧气水平很高。思考这些细胞如何在这种微环境中生存是很有趣的---它们是否使用延胡索酸作为电子受体来使细胞生存？”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jessica B. Spinelli et al. Fumarate is a terminal electron acceptor in the mammalian electron transport chain. Science, 2021, doi:10.1126/science.abi7495.