抗疟药物也能抗癌 印度学者发现：奎那克林靶向抑制FGFR1活性

据国家癌症中心最新统计数据显示：中国每年癌症死亡人数300万，肺癌遥遥领先，高达71万，其中85%的新诊断肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）。为了提高癌症患者的生存率，抗癌药物的研究成为新药研发的重中之重。

印度博拉科学技术学院学者Makhan Kumar发现抗疟药物奎那克林能够与FGFR1的激酶结构域结合并抑制其活性，有望成为NSCLC的治疗药物。

FGF（成纤维细胞生长因子）是人体细胞外生长因子的一种，其受体FGFR是一种跨膜蛋白质，属于受体酪氨酸激酶。FGFR在多种恶性肿瘤的生成过程中发挥重要作用，可以增强恶性肿瘤的侵袭性、促进癌症转移、产生耐药性，因此成为靶向药物开发的理想靶点。目前已有四种靶向FGFR激酶活性的抑制剂被批准应用于临床，包括乐伐替尼（用于碘难治性甲状腺癌），普纳替尼（耐药CML），培唑帕尼（肾细胞癌和肉瘤）和瑞戈非尼（用于结直肠癌和胃肠道基质瘤）。

2012年美国马萨诸塞州总医院肺科博士Rebecca S.Heist在《Journalof Thorocic Oncology》杂志上发表题为“FGFR1 Amplification inSquamous Cell Carcinoma of The Lung”的文章，指出FGFR1是鳞状细胞肺癌的一个潜在分子靶标。2014年瑞士伯尔尼大学医院放射肿瘤学系学者N Cihoric在《British Journal of Cancer》杂志上发表题为“Prognosticrole of FGFR1 amplification in early-stage non-small cell lung cancer”的文章指出FGFR1在NSCLC的发生、进展中起到关键作用。FGF/FGFR1自分泌环激活可以对肺癌靶向治疗产生耐药性。因此，只要抑制NSCLC癌细胞中FGFR1的作用，就能抑制其肿瘤细胞的发生、发展，并能减少耐药性的产生。

奎那克林是一种基于吖啶的合成抗疟疾药物，在许多临床前研究中，其抗肿瘤活性已被充分研究和记录，具有靶向多种信号通路的优势，能够通过激活多个凋亡和自噬信号级联反应诱导细胞死亡。目前癌症进入综合治疗阶段，能否将奎那克林纳入NSCLC的联合治疗成为亟待解决的临床问题。

Makhan Kumar研究了奎那克林与FGFR1的新型相互作用，发现奎那克林可以通过抑制FGFR1激酶活性来抑制下游细胞过程。

1、奎那克林与分子模拟模型中FGFR1激酶插入结构域周围的残基相互作用，结合紧密，产生显着抑制作用。

在NSCLC癌细胞中，FGFR1使其特异性结合受体发生二聚化，通过精确的连续自磷酸化步骤激活FGF/FGFR1闭环。从Y653残基的磷酸化开始，基因序列中Y583和585（激酶插入区）、463（并列同构区）、766（C端区）连续磷酸化，Y654作为酪氨酸磷酸化蛋白与Src同源性2（SH2）结合，激活Src激酶。活化的Src激酶通过N-末端的脂肪酸与细胞膜相连接，改变细胞膜/细胞骨架接口位点，从而促进黏附连接和黏着斑转换。Src本可以引导正常细胞黏附、迁移和分裂，但在NSCLC癌细胞中通过FGF/FGFR1闭环的过度表达，使得癌症细胞可以不断分裂、黏附正常细胞、侵袭周围组织。奎那克林平面环的C，N和O原子形成疏水（π烷基和烷基）结构域，与FGFR1的残基Tyr572，Glu593，Gln594，Leu595和Asn635相互作用。在整个仿真分子动力学模拟过程中，奎那克林与FGFR1激酶插入结构域周围的残基结合的QC-FGFR1复合物稳定性得到验证。奎那克林与FGFR1的结合对FGFR1进一步诱导下游磷酸化产生显着抑制作用。

2、奎那克林抑制FGF诱导的FGFR1增殖和磷酸化。

FGFR1诱导的Src激酶激活能促进细胞周期蛋白A、D、D1、D3/CDK4/6复合体以及A/CDK2复合体表达，加速细胞从G1期向S期过渡，引起细胞增殖。为了进一步证实奎那克林在细胞水平上对FGFR1的激酶活性抑制，研究观察了FGF诱导的FGFR1磷酸化和FGF诱导的A549细胞在不同浓度QC存在下的增殖情况，结果显示奎那克林在较高浓度下FGFR1激酶活性显着降低，并且显着抑制了FGF诱导的A549细胞增殖。

3、奎那克林抑制FGF诱导的细胞迁移和血管生成

FGF/FGFR通路可以诱导内皮细胞的迁移、侵袭和增殖，促进新生血管形成。基于基质胶的细胞迁移测定结果显示，奎那克林介导的FGFR1激酶活性抑制可以成倍影响细胞迁移和血管生成，这对抑制恶行NSCLC细胞侵袭性具有极大的潜在价值。

研究结果表明，奎那克林具有靶向抑制FGFR1激酶活性的优势。结合此前对其多靶向诱导细胞凋亡的认识，有望提高奎那克林对NSCLC的临床应用价值，通过联合其他抗癌药物开展针对NSCLC的综合疗法研究，进一步规避临床副作用，相信不久，作为抗疟药物的奎那克林就会作为联合治疗NSCLC的抗癌药登上新的舞台。(生物谷Bioon.com）