Science：组织干细胞维持不同的表观遗传记忆机制

2021年11月30日讯/生物谷BIOON/---组织干细胞对环境线索作出反应并进行整合，从而决定了它们的命运和功能。损伤诱发了干细胞微环境发生根本性变化，从而触发干细胞经历一系列精心设计的事件，包括离开原来的壁龛（niche），迁移到伤口部位，克服炎症，重新产生组织，并在新的部位居住下来。伤口也能诱发可塑性，调动干细胞来修复相关但不同的组织。目前还不清楚干细胞是否在伤口修复中积累和保留这些空间和时间上的经验记忆，如果是的话，这如何发生，后果如何。

在毛囊（HF）内，毛囊干细胞（HFSC）通常只制造毛发，但当伤口损坏覆盖毛囊的皮肤组织时，它们就会被重新利用。在一项新的研究中，来美国洛克菲勒大学的研究人员利用谱系追踪，监测HFSC在伤口修复和干细胞可塑性过程中的时间进展。在离开它们的壁龛和再生缺失的组织后，它们可以长期保持在新的表皮中，并在此后维持皮肤屏障。通过探索转录组和表观基因组的动态变化，并研究这些迁移的HFSC在新的壁龛中的行为，他们了解到这些干细胞积累了关于它们过去经历的离散表观遗传记忆，其中的每一种都以不同的方式影响整体组织功能。相关研究结果发表在2021年11月26日的Science期刊上，论文标题为“Stem cells expand potency and alter tissue fitness by accumulating diverse epigenetic memories”。

通过去除表皮，这些作者诱导表皮下面的HFSC成为重新上皮化的主要反应者。这产生了长期的、可自我更新的由毛囊衍生而来的表皮。这些命运发生改变的HFSC变成了表皮干细胞（EpdSC，下称毛囊衍生性EpdSC），在稳态功能和转录组方面与天然未受伤的EpdSC没有区别。然而，通过ATAC-seq测序法（ATAC-seq）进行测定，他们发现染色质上的许多位点的可接近性增加。区分毛囊衍生性EpdSC和天然EpdSC的开放染色质结构域有三种形式：(i)仅在适应新的表皮壁龛时可接近性增加的结构域（补偿性适应）；(ii)在伤口反应期间开放的结构域（伤口记忆），以及(iii)在静止的HFSC中已经开放的结构域（壁龛起源记忆）。每种持久的表观遗传记忆都有其自身的后果。补偿性适应结构域使维持皮肤屏障所需的关键分化和免疫防御转录本以天然水平表达。伤口记忆结构域使参与炎症、细胞骨架重组和迁移的基因在在继发性伤口时被强力诱导表达，从而加速了愈合。壁龛起源记忆结构域与参与HFSC命运和WNT信号传导的基因有关，赋予了在适当的环境线索下恢复毛囊命运的可塑性。最后，这些记忆虽然是累积的，但却是不同的，可分离的，并依赖于过去的经历。因此，修复表皮损伤的EpdSC表现出一种伤口记忆，但缺乏毛囊壁龛起源记忆和表皮补偿性适应。

干细胞积累了它们过去经历的表观遗传记忆。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abh2444。

综上所述，这项研究首次在炎症背景下报道表观遗传记忆的概念。这些作者发现额外的记忆是在组织干细胞的染色质中获得和维持的，这表明干细胞可以从它们遇到的不同经历中储存表观遗传记忆。通过影响干细胞对未来攻击的反应，这类记忆可以对长期的组织健康产生影响，根据不同的情况，这类记忆可以是有益的也可以是有害的。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kevin Andrew Uy Gonzales et al. Stem cells expand potency and alter tissue fitness by accumulating diverse epigenetic memories. Science, 2021, doi:10.1126/science.abh2444.