癌细胞来源的外泌体circUSP7通过调节miR-934/SHP2轴诱导CD8+ T细胞功能障碍和抗pd1耐药

CD8+ T细胞在先天抗肿瘤免疫应答中发挥关键作用。近年来，CD8+ T细胞功能在多种恶性肿瘤中得到证实，包括非小细胞肺癌(NSCLC)。然而，CD8+ T细胞功能障碍在人类NSCLC中的分子生物学机制尚不清楚。

采用定量实时聚合酶链反应(qRT PCR)检测环状泛素特异性蛋白酶7 (circUSP7)在非小细胞肺癌组织、外泌体和细胞系中的表达。采用超离心法和ExoQuick外泌体沉淀试剂盒从NSCLC细胞培养基和NSCLC患者血浆中分离出外泌体。然后通过透射电子显微镜(TEM)、NanoSight和western blotting对外泌体进行表征。通过酶联免疫吸附试验(ELISA)评估circUSP7在CD8+ T细胞功能障碍中的作用。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-021-01448-x

肺癌是一种主要的恶性肿瘤，也是全世界癌症相关死亡的主要原因。肺癌的预后受到导致治疗失败的重要因素的影响，包括肿瘤的侵袭和转移。非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)是我国癌症相关死亡的主要原因，也是肺癌的主要病理类型。最近，程序性死亡受体-1 (PD1)抗体的使用降低了肿瘤进展，并在非小细胞肺癌患者中提供了长期的临床益处。不幸的是，大多数患者在几个周期的治疗后不可避免地产生耐药性; 因此，积极探索NSCLC抗pd1耐药机制至关重要。

Src同源区2 (SH2)-含蛋白酪氨酸磷酸酶2 (SHP2)，由PTPN11基因编码，在各种哺乳动物细胞中普遍表达。SHP2在许多细胞过程中发挥着不同的作用。多项研究表明，SHP2在多种类型的癌症中具有致癌作用，NSCLC中SHP2表达上调与侵袭性行为和不良预后通过多种机制相关; 例如，在体内抑制SHP2可以抑制KRASmutant NSCLC的生长。

当 PD1 与其生理配体（PD-L1 或 PD-L2）结合时，它会通过募集 SHP2 来抑制 T 细胞的激活和功能，SHP2 使 Zap70 去磷酸化并使其失活，Zap70 是 TCR 介导的信号传导的主要整合者。提示SHP2可能是抗肿瘤药物的新靶点。事实上，SHP2的变构抑制剂已被证实能在体内和体外抑制癌细胞的生长。SHP2通常在非小细胞肺癌中过表达; 然而，它与疾病的进展和发展的关系以及SHP2促进肿瘤细胞生长的分子机制在很大程度上仍不清楚。

环状rna (Circular RNAs, circRNAs)是由单个外显子或多个外显子衍生而来的内源性非编码rna，存在于多种生物体的细胞质中。肿瘤发生和癌症进展通常受保守的共价固定闭环结构的环状rna的影响，比具有5’帽和3’poly(A)尾的线性rna更难降解。例如，作者之前报道circMET通过调控miR-145-5p/CXCL3轴促进NSCLC细胞增殖、转移和免疫逃逸。此外，Zhang等人证明，肝癌患者中，癌细胞来源的外泌体环状泛素样PHD和环指结构域1 RNA (cirhrf1)诱导自然杀伤细胞衰竭，并可能导致抗pd1治疗的耐药。一些环状rna已被证实可以调节癌症进展; 然而，circrna在非小细胞肺癌中的作用尚不清楚。

外泌体是膜结合的细胞外囊泡(ev)，在大多数真核细胞的内体室产生。通过外泌体进行的细胞间通讯是生物过程的重要中介。近年来，越来越多的研究报道外泌体在体内发挥重要的生物学功能，特别是在肿瘤的发生发展和circrna的存在中。外泌体中的长链非编码rna (Long noncoding RNAs, lncRNAs)和miRNAs (miRNAs)与癌症的免疫抑制、迁移、增殖和侵袭密切相关。然而，circrna在非小细胞肺癌患者肿瘤和血浆外泌体中的潜在作用和表达模式尚未明确阐明。

CircUSP7在非小细胞肺癌组织中表达上调

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-021-01448-x

PD1 是一种负性共刺激受体，对抑制体外和体内 T 细胞活化至关重要，并与 SHP2 相关。此外，SHP2在致癌kras驱动的肿瘤中发挥着核心和不可或缺的作用，并促进肿瘤的发展。在这里，作者发现circUSP7表达的增加通过外泌体circUSP7/miR-934/ SHP2轴降低了抗pd1治疗的疗效。

因此，作者揭示了circUSP7水平是影响NSCLC患者抗pd1治疗耐药的关键因素，外周血外泌体circRNAs可作为肿瘤标志物。重要的是，在circUSP7表达较高的患者中，SHP2抑制剂可能改善由抑制CD8+ T细胞引起的免疫抑制作用。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Shi‑Wei Chen et al. Cancer cell-derived exosomal circUSP7 induces CD8+ T cell dysfunction and anti-PD1 resistance by regulating the miR-934/SHP2 axis in NSCLC. Mol Cancer 2021 Nov 9;20(1):144. doi: 10.1186/s12943-021-01448-x.