lncRNA MELTF-AS1通过调节MMP14的表达促进骨肉瘤转移

骨肉瘤是一种高度侵袭性的癌症，常见于儿童和青少年。对于转移性或复发性骨肉瘤仍然缺乏有效的治疗方法。长链非编码rna (lncrna)在骨肉瘤中的作用逐渐引起人们的关注。在这里，作者通过分析骨肉瘤组织的测序数据，识别出转移性骨肉瘤中异常表达的lncRNA，并选择上调的lncRNA MELTF-AS1进行详细研究。qRT-PCR分析显示MELTF-AS1在骨肉瘤组织和细胞中表达增高，MELTF-AS1高表达提示骨肉瘤患者预后不良。

MELTFAS1在骨肉瘤中的高表达部分是由于RREB1的转录激活。transwell实验、划痕创面愈合实验和尾静脉注射肺转移模型结果表明，敲除MELTF-AS1可抑制骨肉瘤细胞的转移能力。此外，RNA 下拉分析、荧光素酶报告基因分析和 RNA 免疫沉淀 (RIP) 分析的结果表明，MELTF-AS1 可以通过与 miR-485-5p 的相互作用来调节 MMP14 的表达。该研究表明MELTF-AS1通过上调MMP14在骨肉瘤中起促转移基因的作用，可能成为骨肉瘤治疗和诊断的潜在靶点。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.08.022.

骨肉瘤是儿童和青少年最常见的原发性恶性骨肿瘤，起源于间充质来源的原始转化细胞。随着诊断技术和治疗策略的进步，骨肉瘤患者的整体预后得到了极大的改善。然而，对于伴有远处转移的骨肉瘤，手术切除和传统化疗并不能改善预后。转移性或复发性骨肉瘤的有效治疗仍然是一个重要的临床挑战。阐明骨肉瘤转移机制，寻找新的治疗靶点已成为骨肉瘤研究的关键问题。

随着高通量测序技术的发展，许多研究表明，非编码rna (non-coding RNAs, ncRNAs)在人类基因组中所占比例超过95%。长链非编码rna (long non-coding RNAs, lncrna)作为ncRNA的重要组成部分之一，引起了人们的广泛关注。虽然它们缺乏编码蛋白质的能力，但它们广泛参与基因表达的调控。lncrna在染色质修饰、基因转录、mRNA降解和翻译等重要生物学过程中发挥着重要作用，其变异和异常表达可影响包括肿瘤在内的多种疾病。一些lncrna已被报道参与骨肉瘤的增殖、转移和耐药，但大多数lncrna在骨肉瘤中的作用尚不清楚。

在本研究中，作者首先通过分析高通量测序数据，在伴有远处转移的骨肉瘤组织中发现了异常表达的lncrna。这些lncrna可能在骨肉瘤转移中发挥重要作用。在这些与转移相关的lncrna中，作者选择了MELTF-AS1(又称MFI2-AS1)作为进一步研究的对象，因为其相对丰度较高。实验结果表明MELTF-AS1在体内外均能提高骨肉瘤细胞的转移能力，其表达与骨肉瘤患者的预后有关。最近，竞争性内源性RNA (ceRNA)假说被提出并被广泛证实。

简而言之，一些RNA转录本，如mrna和lncrna竞争性地结合到同一microRNA (miRNA; 在RNA沉默和基因表达的转录后调节中发挥作用的单链非编码RNA (small single-strand non-coding RNA molecule，简称microrna)，通过共享的mirna可以相互交流和调节表达水平。在本研究中，作者发现MELTF-AS1与miR-485-5p的关键促转移基因MMP14竞争，缓解了miR-485-5p对MMP14的抑制作用，从而导致骨肉瘤细胞MMP14表达增加，转移能力增强。因此，MELTF-AS1/miR-485-5p1/MMP14轴可能为骨肉瘤治疗提供一个新的治疗靶点。

MELTF-AS1参与骨肉瘤的潜在分子机制示意图

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在这里，作者发现miR-485-5p的表达在骨肉瘤中降低，在转移性骨肉瘤中降低。结果还表明，miR-485-5p 可以与 MELTF-AS1 和 MMP14 相互作用。MMP14是一种膜锚定的基质金属蛋白酶，已被证明在肿瘤转移期间的细胞外基质重塑和细胞迁移中发挥关键作用。作者发现MMP14在伴有远处转移的骨肉瘤组织中表达显著增加。

MELTF-AS1的转移能力增强部分依赖于其促进MMP14及其下游基因VEGF-A的表达。最近的一些研究表明，靶向onco-lncRNAs的小干扰rna (sirna)可以封装到纳米颗粒中作为治疗肿瘤的药物。需要进一步的研究来探索 MELTF-AS1 特异性 siRNA 或其他抑制剂是否可以用作骨肉瘤的潜在药物。

综上所述，MELTF-AS1是骨肉瘤转移前lncRNA。MELTF-AS1在伴有远处转移的骨肉瘤中表达升高，其高表达与骨肉瘤患者的不良预后相关。MELTF-AS1通过调控MMP14的表达增强骨肉瘤细胞的转移能力。该研究表明MELTF-AS1可能是骨肉瘤患者潜在的治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Lei Ding et al. lncRNA MELTF-AS1 facilitates osteosarcoma metastasis by modulating MMP14 expression. Mol Ther Nucleic Acids 2021 Aug 26;26:787-797. doi: 10.1016/j.omtn.2021.08.022.