MiR-183-5P与Polo样激酶1抑制剂NMS-P937协同诱导乳腺癌细胞凋亡

乳腺癌基因组学研究表明，乳腺癌亚型是由一组特定的miRNAs来区分和调控的，这些miRNAs会影响肿瘤的启动、进展甚至药物反应等活动。Polo-like Kinase 1(PLK1)被广泛认为是一种原癌基因，因为它在多种肿瘤类型中表达增加，并在调节有丝分裂中发挥重要作用。

PLK1的药理抑制作用可以缩小实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤的肿瘤体积，诱导肿瘤细胞死亡。这促使我们研究用靶向特异性抑制剂NMS-P937抑制PLK1如何影响乳腺癌细胞，以及miRNAs如何影响这些细胞对这种抑制的整体反应。作者发现miR183-5p针对PLK1基因，有效地降低其蛋白表达。这种miRNA驱动的PLK1表达调控使乳腺癌细胞对NMS-P937敏感，导致协同增加凋亡。作者还表明，miRNA调节的PLK1的减少影响了与凋亡相关的关键蛋白的表达，并可能通过DNMT1-p53轴进一步诱导PLK1的间接下调。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-021-00864-2

雌激素、孕激素和HER-2受体的三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌亚型中死亡率最高的。与其他乳腺肿瘤亚型相比，TNBC具有侵袭性强、增殖快、转移倾向高的特点。目前的治疗策略是非特异性的，与所有乳腺癌亚型相比，导致最差的发病率和死亡率。目前正在进行临床试验的TNBC中最有希望的疗法之一是基于Polo-like Kinase 1(PLK1)抑制剂。

PLK1在细胞周期进程中起关键作用，在包括癌细胞在内的增殖性组织中过表达。PLK1高表达的肿瘤患者预后明显较差。Plk1被广泛认为既是一种新的诊断标记物，也是包括乳腺癌在内的几种肿瘤类型的原癌基因。

在癌症中抑制PLK1的药理作用已经成功地缩小了肿瘤体积，促进了存活率下降、细胞周期停滞以及最终的细胞凋亡。在本研究中，作者使用PLK1抑制剂NMS-P937(Onvansertib)，它是一种高度选择性和特异性的PLK1抑制剂。NMS-P937与PLK1的ATP口袋内的关键残基形成一系列氢键，抑制其活性，使其更容易泛素化和随后的降解。NMS-P937在肿瘤细胞系中显示出强大的效力，并在实体和血液系统恶性肿瘤的早期临床试验中取得了令人振奋的结果。

MiRNAs通过靶向mRNAs的切割和/或翻译抑制来降低靶基因的表达水平。MiRNAs已被广泛认为在癌症的发生、发展和对药物治疗的反应中起着关键作用。总之，miRNAs和基因表达可以区分不同于组织学分类的特定乳腺癌亚型。因此，miRNAs被认为是强大的诊断和预后生物标志物。

SI-PLK1+NMS-P937 Annexin V染色

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-021-00864-2

本研究的目的是确定哪些miRNAs通过直接结合显著调节PLK1的表达，并阐明这种调节是否影响乳腺癌细胞对NMS-P937的反应。然后，这些miRNAs可以作为潜在的生物标记物，预测目前正在接受临床试验的抗PLK1药物治疗的患者的疗效(生物谷 Bioon.com)。

参考文献

Masahisa Kudo et al. Synergistic apoptotic effect of miR-183-5p and Polo-Like kinase 1 inhibitor NMS-P937 in breast cancer cells. Cell Death Differ. 2021 Sep 24. doi: 10.1038/s41418-021-00864-2.