Cell Metabolism: 多能干细胞命运中的营养素

多能干细胞模拟了早期哺乳动物体外发育的某些特征。中等供给的营养能影响自我更新、谱系规范和多能干细胞的早期分化。然而，哪些特定的营养素支持这些不同的结果，以及它们的作用机制，仍在积极的研究中。在这里，作者评估了影响多能干细胞命运的营养物质及其代谢转化的可用数据。作者还讨论了在这一基础和实际重要性日益增加的快速扩展领域中有待研究的关键问题。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.013

多能干细胞(PSCs)在体外可自我更新或在特定的线索下分化为三种初级生殖谱系。多能性的一个定义特征是细胞身份的显著可塑性，导致在组织工程、再生医学和早期胚胎发育研究中的潜在应用。在考虑到PSCs的命运时，作者将多能/自我更新干细胞定义为表达核心多能转录因子(包括OCT4、NANOG、SOX2等)的细胞，分化为核心多能转录因子的沉默与谱系指定生物标志物的获得。

在功能上，定义PSCs的两个主要标志是囊胚嵌合和畸胎瘤形成，它们分别测试在体内重新进入宿主胚胎发育的能力和三个胚层的自发生成。这里特别有趣的是，研究表明，供应的营养物质，无论是否有细胞内加工，在PSC身份和细胞命运转变中具有积极的、指导作用。例如，营养物质通过糖酵解、三羧酸(TCA)循环和单碳代谢产生中间代谢物，用于修饰PSC表观基因组、染色质结构和基因表达的反应。

除了将PSC产生的中间代谢物与表观基因组修饰联系起来的研究外，关于营养物质(包括糖、氨基酸、脂质等)在控制PSC命运中的作用，仍存在许多有趣的问题。例如，最近的结果表明，营养物质也可以通过不包括合成代谢或分解代谢途径的代谢通量的机制来影响PSC的命运。这些研究的一个潜在解释是，特定的营养信号在微环境中先于或伴随控制PSC命运的触发器。从这个角度来看，作者通过代谢转化和营养触发信号来研究营养物质对PSC命运的贡献。

对哺乳动物着床前胚胎在化学定义的培养基中生长的研究表明，某些单独的营养物质，而不添加生长因子，可以诱导细胞身份转变。结果表明，特定生态位营养素的存在可以启动PSC的命运，而不仅仅是支持预先建立的PSC命运。其他研究还表明，特定营养物质通过影响命运指定的转录程序、酶介导的染色质变化和/或营养敏感信号，增强了预先建立的多能性/自我更新和分化命运。总之，这些研究表明，相同的营养物质可以启动或支持PSC的命运，其影响取决于环境，如多能性状态、培养基条件和定时添加或剥夺营养物质。

特定的营养剥夺或添加不会在体内自然发生，但在体外营养变化提供了一个有价值的实验工具。例如，定时从PSC培养基中提取谷氨酰胺对PSC的命运有不同的影响。短期谷氨酰胺去除高度依赖谷氨酰胺的细胞TCA循环间质，并富集存活的小鼠胚胎干细胞(mESCs)和人PSCs (hPSCs)，并增加多能转录因子OCT4和SOX2的表达。

相反，其他研究表明，高水平的谷氨酰胺代谢阻止了OCT4的降解，并保存了hPSC的自我更新。长期谷氨酰胺剥夺也会导致更多的氧化PSCs死于TCA循环活性和氧化磷酸化(OXPHOS)。在这种情况下，谷氨酰胺的退出提供了一种策略，以消除PSCs和富集hscs来源的心肌细胞或增强内皮细胞的血管生成能力。这些结果表明，短期谷氨酰胺戒断后的饱食消除了更多的氧化PSCs，并产生了更均匀的PSCs，具有更高的多能转录因子表达。因此，操纵谷氨酰胺暴露在PSC培养中的时间可以控制PSCs或非多能细胞是否富集。

营养感知途径影响多能干细胞的命运

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.013

随着研究兴趣的增加，关于多能性中营养敏感信号的报道越来越多，但将营养可用性、营养敏感信号和PSC结局结合起来的研究仍然有限。将PSC结果中的营养可用性和信号转导联系起来的额外数据的出现，有望提供关于母亲饮食/营养不良、代谢紊乱和/或胚胎微环境如何影响哺乳动物发育的信息。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Vivian Lu et al. Nutrients in the fate of pluripotent stem cells. Cell Metab 2021 Oct 6;S1550-4131(21)00432-0. doi: 10.1016/j.cmet.2021.09.013.