2021年10月1日Science期刊精华

2021年10月7日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2021年10月1日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

图片来自Science期刊。

1.Science：头颈鳞状细胞癌的蛋白网络图谱可揭示PIK3CA突变体的药物敏感性
doi:10.1126/science.abf2911

过去十年的基因组测序工作已经对数千种肿瘤的遗传景观进行了分析，并巩固了癌症是一种高度异质性疾病的概念。这些测序工作的证据显示，数千个基因在癌症中发生改变，呈现出高度的复杂性，很难转化为分子或临床理解比如，头颈鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）是全球第六大最常见的恶性肿瘤，尽管有大量的数据详细说明了这种肿瘤类型的基因改变，但很少有针对性的治疗方法。因此，HNSCC为应用网络生物学方法识别新的治疗靶标和进一步了解现有靶标提供了机会。

在一项新的研究中，为了描述HNSCC的蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interaction, PPI）景观，来自美国加州大学圣地亚哥分校和加州大学旧金山分校的研究人员根据对HNSCC肿瘤进行的癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）分析所确定的分子通路改变来选择蛋白。另外的蛋白是根据存在复发性点突变的基因或以前发表的与HNSCC有关的基因添加的。PIK3CA（编码磷酸肌苷3-激酶的α催化亚基的基因）是HNSCC中最常见的突变癌基因，尽管对一些典型的突变进行了很好的研究，但有许多非典型的突变还不太了解。这些作者对三种细胞系进行了亲和纯化-质谱分析（AP-MS），以检测HNSCC中经常改变的31个基因，以及16个PIK3CA突变。其中的两种细胞系是具有HNSCC患者RNA特征的HNSCC细胞系，剩下的一种细胞系是食道非肿瘤细胞系。相关研究结果发表在2021年10月1日的Science期刊上，论文标题为“A protein network map of head and neck cancer reveals PIK3CA mutant drug sensitivity”。

HNSCC蛋白相互作用组分析，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abf2911。

这种网络分析发现了771个来自癌细胞和非癌变细胞的蛋白-蛋白相互作用，包括野生型蛋白和突变型蛋白异构体。这些作者发现这些相互作用中有84%以前没有在公共数据库中报道过，这就提供了丰富的与癌症有关的新相互作用资源。

这些数据揭示了以前未被发现的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶3与鸟嘌呤核苷酸交换因子Daple的相互作用导致Gαi和PAK1/2的激活，从而促进癌细胞迁移。这种信号通路和细胞迁移可以被FGFR抑制剂有效抑制。

2.Science：构建出乳腺癌的蛋白-蛋白相互作用图谱
doi:10.1126/science.abf3066

DNA测序技术的进步使得对乳腺瘤基因组的广泛分析成为可能，并构建了可能启动或驱动肿瘤进展的基因突变目录。除了众所周知的癌基因（比如TP53和PIK3CA）的常见突变之外，乳腺癌还含有多种在患者群体中的发生率很低的罕见突变。尽管存在这种异质性，大多数乳腺癌患者还是采用广泛的化疗或激素疗法进行治疗，而这些疗法在不同患者中的效果差异很大。因此，迫切需要开发与每个患者肿瘤的特定分子改变相匹配的靶向疗法，以提高疗效，减少毒副作用，并避免不必要的治疗。

一个关键的问题是，这些罕见的改变如何引起病理后果，控制患者的临床结果，并最终转化为个性化的治疗方法。答案在于了解不同的基因突变如何汇聚到多基因功能模块上，包括协调细胞增殖、凋亡和DNA修复的信号通路。在一项新的研究中，为了广泛地实现对癌症的基于信号通路的理解，来自美国加州大学旧金山分校和加州大学圣地亚哥分校的研究人员必须首先在相关的恶性肿瘤细胞和癌变前细胞背景下构建出全面的癌症分子网络图谱。相关研究结果发表在2021年10月1日的Science期刊上，论文标题为“A protein interaction landscape of breast cancer”。

为此，这些作者使用亲和纯化结合质谱法（affinity purification combined with mass spectrometry, AP-MS）对乳腺癌中显著改变的40种蛋白中的蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interaction, PPI）进行了编目，包括在癌细胞和非癌细胞背景下对突变蛋白和正常蛋白异构体的多维测量。他们发现的大约79%的蛋白-蛋白相互作用以前没有报道过，81%的蛋白-蛋白相互作用在不同的细胞系中没有共享，这说明不同的细胞环境驱动了蛋白-蛋白相互作用的显著改变。值得注意的是，两个乳腺癌细胞系（MCF7和MDA-MB-231）特有的相互作用蛋白在乳腺瘤中的突变比在非致瘤性MCF10A细胞中的相互作用蛋白发生得更频繁，这意味着与已知癌症驱动因素相互作用的蛋白也可能有助于癌症的发生。

对PIK3CA的AP-MS分析确定了以前未识别的相互作用蛋白（BPIFA1和SCGB2A1），这两种蛋白在多种乳腺癌细胞背景下是PI3K-AKT通路的强有力的负调控因子，从而为这一关键信通路的调节提供了新的机制和治疗见解。此外，UBE2N是BRCA1的一个功能相关的相互作用蛋白，这些作者发现它的表达可以作为对PARP（poly(ADP-ribose) polymerase, 多聚(ADP-核糖)聚合酶）抑制剂和其他DNA修复靶向疗法反应的一种潜在的生物标志物。他们还发现，蛋白磷酸酶1（protein phosphatase 1, PP1）调节亚基spinophilin与BRCA1和其他DNA修复蛋白相互作用并调节它们的去磷酸化以促进双链断裂DNA修复。

3.Science：利用蛋白系统的多尺度图谱解释癌症突变
doi:10.1126/science.abf3067

肿瘤基因组测序显示，除了少数常见的突变基因外，影响癌症基因组的大多数突变是罕见的。为了解释这些罕见的事件，一种强有力的方法是根据突变对常见的失去调节的细胞系统的影响来梳理突变。以这种方式理解癌症基因组需要克服两个挑战：(i)如何全面地绘制癌细胞系统？(ii)如何确定哪些系统处于突变选择之下？

为了解决这些问题，来自美国加州大学圣地亚哥分校和加州大学旧金山分校的研究人员在一项新的研究中利用蛋白质组学质谱和数据整合，构建出人类癌细胞中发现的蛋白组装体（protein assemblies）的结构化图谱。他们随后开发出一种突变的统计模型，精确指出哪些蛋白组装体处于强烈的突变选择之下，以及存在于哪些癌症类型中。他们的目标是解释许多罕见的通过在高阶实体上的汇聚而影响肿瘤基因组的基因突变。相关研究结果发表在2021年10月1日的Science期刊上，论文标题为“Interpretation of cancer mutations using a multiscale map of protein systems”。

绘制癌症蛋白系统图谱，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abf3067。

这些作者将乳腺癌和头颈癌的筛查与来自127项先前研究的多组学证据相结合，收集了大量的癌症蛋白相互作用的资料。他们定量地整合了各种证据，以获得每对蛋白的连续关联指标（integrated association stringency, IAS, 综合关联严格性）。这个蛋白关联网络表现出明显的多尺度和模块化结构，揭示了在不同严格程度下的2338种强大的相互作用蛋白的组装体（以下简称‘蛋白系统’）。系统是分层组织的，随着严格程度的放松，小型的高严格度系统（如特定的复合物）组装在较大的系统（如过程和细胞器）中。

这些作者接下来开发了一种称为HiSig的统计模型，以确定一套简化的最能解释肿瘤中观察到的基因突变频率的系统。对13种肿瘤类型进行HiSig分析产生了395个突变蛋白系统的图谱，我们称之为NeST（Nested Systems in Tumors，http://ccmi.org/nest/）。NeST由许多较小的复合物组成，这些复合物中的大多数在特定的肿瘤类型中发生突变，组装在与大多数癌症有关的较大系统中。

4.Science：探究哺乳动物体外配子发生
doi:10.1126/science.aaz6830

哺乳动物的生殖细胞在雌性中分化为卵母细胞，在雄性中分化为精子。卵母细胞和精子融合形成受精卵，然后发育成新的个体，从而将其遗传和表观遗传信息传递给下一代。在发育过程中，生殖细胞经过表观遗传重编程和表观遗传编程，在受精时获得全能性，以高保真度维持基因组信息，并且通过减数分裂重组产生基因组多样性。

为了探索生殖细胞在发育过程中获得的这些独特功能的分子和系统层面的机制，已经做出了大量的努力。在这些努力所获得的知识的基础上，过去十年来，利用多能性干细胞（pluripotent stem cell, PSC）在体外重建生殖细胞发育的研究取得了显著进展，这些多能干细胞包括来自植入前胚胎的胚胎干细胞（ESC）和通过转录因子诱导的重编程让体细胞产生的诱导性PSC（induced PSC, ipsC）。这种称为体外配子发生（in vitro gametogenesis, IVG）的过程不仅为进一步探索生殖细胞的发育机制提供了基础，也为新的医学应用创造了前景。

小鼠PSC（mPSC）可被诱导为小鼠原始生殖细胞样细胞（mouse primordial germ cell–like cell, mPGCLC），即创始生殖细胞群体。通过将mPGCLC与小鼠胚胎卵巢体细胞一起培养（由此形成重建卵巢），重建了卵子发生，由此产生的卵母细胞产生了后代。该系统揭示了卵母细胞发育的关键机制，包括在小鼠ESC中引起卵母细胞样生长的转录因子。通过让小鼠胚胎睾丸体细胞与mPGCLC一起培养（由此形成重建睾丸），重建了小鼠原始生殖细胞（mPGC）到精原细胞（spermatogonia）的发育过程，由此产生的精原细胞在体外繁殖，在移植到睾丸后有助于精子发生。此外，在不使用卵巢体细胞的情况下，这种卵母细胞命运决定途径已被重建，从而揭示了表观遗传重编程、卵母细胞命运决定和减数分裂进入的机制。

人类PSC（hPSC）被诱导成人类原始生殖细胞样细胞（hPGCLC），hPGC/hPGCLC特化的机制已被阐明，并被证明涉及关键的转录因子、它们的作用层次以及它们的调节线路，所有这些都与mPGC/mPGCLC特化的机制不同。hPGCLC已被发现经历了表观遗传重编程，并通过与小鼠胚胎卵巢体细胞或小鼠胚胎睾丸体细胞（异种重建卵巢或重建睾丸）一起培养，分别分化成早期卵母细胞或精原细胞前体细胞（prospermatogonia），为人类IVG建立了基础。近期，mPSC被诱导为完全能够支持基于mPGCLC的卵子发生的小鼠胚胎卵巢体细胞样细胞，为在人类和其他物种（包括濒危物种）中产生相应的细胞铺平了道路，从而有力地促进了它们的IVG。

5.Science：重大进展！CRISPR大牛张锋教授发现一类极具应用潜力的新型基因编辑系统---转座子编码的RNA引导的DNA内切酶
doi:10.1126/science.abj6856

在过去十年内，科学家们已经将来自微生物的CRISPR系统改造成了基因编辑技术，这是一种精确的、可编程的修改DNA的系统。如今，在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院麦戈文研究所和布罗德研究所的研究人员发现了一类新的可编程的DNA修改系统，称为OMEGA（Obligate Mobile Element Guided Activity），它们可能天然地参与了在整个细菌基因组中重排小片段 DNA的工作。相关研究结果于2021年9月9日在线发表在Science期刊上，论文标题为“The widespread IS200/605 transposon family encodes diverse programmable RNA-guided endonucleases”。

图片来自Thomas Splettstoesser (Wikipedia, CC BY-SA 4.0)。

这些古老的DNA切割酶由小片段RNA引导到它们的靶标。虽然它们起源于细菌，但它们如今已被设计成能在人体细胞中起作用，这表明它们在开发基因编辑疗法方面可能是有用的，特别是因为它们很小（大约为Cas9的30%），使它们比体积较大的DNA切割酶更容易被递送到细胞中。这一发现提供了证据表明，天然RNA引导的酶是地球上最丰富的蛋白质之一的，并指出了一个巨大的生物学新领域，该领域有望推动基因组编辑技术的下一次革命。

OMEGA蛋白可能由RNA引导的第一个暗示来自于称为IscB的蛋白编码基因。IscB不参与CRISPR免疫反应，也不知道是否与RNA结合，但它们看起来像小型的DNA切割酶。Zhang团队发现，每个IscB附近都有一个小RNA，它指导IscB酶切割特定的DNA序列。他们将这些RNA命名为“ωRNA”。Zhang团队的实验表明，另外两类称为IsrB和TnpB的小蛋白（细菌中最丰富的基因之一）也使用ωRNA作为向导来指导DNA切割。IscB、IsrB和TnpB存在于称为转座子的可动遗传因子中，具体而言存在IS200/IS605转座子家族中。论文共同第一作者Han Altae-Tran解释说，每次这些转座子移动时，它们都会产生一个新的gRNA，使它们编码的酶能够在基因组的其他地方进行切割。

6.Science：高度传染性的口蹄疫病毒在野生宿主中的持续存在
doi:10.1126/science.abd2475

引起急性感染的高传染性病毒是如何在人群中持续引发复发性问题的？可以预料的是，随着群体免疫的产生，这种感染会逐渐消失，但口蹄疫病毒（foot and mouth disease virus, FMDV）有可能再次出现。Jolles等人探索了FMDV如何在非洲水牛中保持地方性流行并作为家畜的疾病库。这些作者发现，这种病毒在携带病毒的动物种群中持续存在。在抗原转移和易感牛犊季节性出生的帮助下，不明显的、罕见的和零星的传播使这种病毒免于消亡。

7.Science：密切关注内质网应激
doi:10.1126/science.abh2474

在内质网（ER）中，寡聚化是调节未折叠蛋白反应期间信号传递的一个核心步骤。Tran等人在应激的人类细胞中可视化观察到ER应激传感蛋白IRE1α位于ER亚结构域内的活性、寡聚体形式。这个ER亚结构域由狭窄的（直径约28纳米）交织的ER管组成，具有高度的分支，并与周围的ER结构连续。在这些狭窄的IRE1α亚结构域的腔内，观察到有规律的蛋白密度，这与IRE1α的腔内应激感应结构域的有序寡聚体一致。这种排列方式可能表明一种正反馈机制参与IRE1α的信号传递。

8.Science：光诱导的枝条迁移因子调控根瘤菌引发的大豆根瘤
doi:10.1126/science.abh2890

大豆和其他豆科植物与根瘤中的固氮菌形成共生关系，从而确保植物能随时获得必要的营养物。在一项新的研究中，来自中国河南大学、浙江师范大学、华中农业大学和中国农业科学院的研究人员研究了将地上光照与地下根瘤整合在一起的信号通路。两种可迁移的调节物响应光照从枝条移动到根部，它们一起在根部形成一个诱导结瘤因子表达的信号模块。因此，当枝条看到足够的光照来支持光合生产率时，根部得到这种信号来提高固氮作用。（生物谷 Bioon.com）