研究人员发现主动脉瘤和主动脉夹层的新标志物和治疗靶点
来源：北京大学基础医学院 2021-09-25 14:20
北京大学基础医学院心血管研究所郑乐民教授团队在European Heart Journal在线发表了题为“Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection”的研究论文，首次报道
北京大学基础医学院心血管研究所郑乐民教授团队在European Heart Journal在线发表了题为“Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection”的研究论文，首次报道琥珀酸（succinate）可以作为急性主动脉夹层（Acute Aortic dissection，AAD）诊断的新型生物标志物，血浆中高浓度琥珀酸加重小鼠AAD的进展，抑制巨噬细胞内琥珀酸生成通路p38α-CREB-OGDH轴，有效抑制琥珀酸积累，缓解AAD的进展，为AAD的治疗提供新的靶点。
该研究通过非靶向代谢组学分析发现，在AAD患者血浆中琥珀酸水平明显升高，并且进一步在独立的AAD患者以及健康对照人群（validation cohort）中通过靶向代谢组学确认琥珀酸的水平明显升高；同时结合临床资料分析，证明琥珀酸可以作为诊断AAD的新型生物标志物。研究团队进一步确认血浆中高浓度的琥珀酸是否参与到AAD的进展过程中，于是在动物水平上进行了验证。研究者在小鼠饮用水中添加1.5%的琥珀酸，明显加重分别由Ang II/BAPN、Ang II以及BAPN诱导的AAD。琥珀酸干预组小鼠表现为其死亡率增加、发病率上升、血管扩张、血管壁炎症水平升高等。
研究团队探究减少巨噬细胞琥珀酸的含量与释放是否可以抑制AAD的发生发展。α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）是三羧酸循环的限速酶，通过对α-酮戊二酸的脱羧作用，调控琥珀酸的生成。研究团队发现敲低或者抑制OGDH可以降低琥珀酸水平并且抑制巨噬细胞炎症反应。研究团队通过数据库分析并且结合ChIP等技术，发现了调控OGDH表达的转录因子CREB，敲低CREB可以减少巨噬细胞中OGDH的表达，并且降低巨噬细胞的炎症因子的分泌。研究团队还发现了p38α调控CREB的磷酸化从而增加OGDH的表达以及琥珀酸的积累，敲除p38α可以明显降低CREB的磷酸化水平，并且抑制巨噬细胞中OGDH的表达，琥珀酸含量下降，炎症因子表达减少。研究团队发现髓系特异性敲除p38α可以减轻小鼠AAD的进展，降低AAD的发病率、缓解血管扩张、降低血管炎症等。最后研究团队还在p38α髓系特异性敲除小鼠中使用琥珀酸干预，结果表明琥珀酸干预可以逆转由p38α敲除引起的AAD的减轻。(生物谷Bioon.com）
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