国产高分杂志STTT：AIM2为治疗系统性红斑狼疮提供了新靶点

据报道，黑色素瘤2 (AIM2)中缺失的是先天免疫细胞中的炎性小体的一个组成部分。令人惊讶的是，AIM2是由B细胞表达的，并且在狼疮患者的B细胞中观察到更高的AIM2表达。到目前为止，AIM2在B细胞中的非炎性体功能仍不清楚。该研究报道了AIM2在人类扁桃体记忆和生发中心(GC) B细胞以及来自循环和红斑狼疮患者皮肤病变的记忆B细胞和浆细胞中的表达增加。B 细胞中 AIM2 的条件性敲除会降低淋巴结和脾脏中的 CD19+ B 细胞频率，并抑制 KLH 诱导的 IgG1 抗体产生。

在 pristane 诱导的狼疮小鼠模型中，B 细胞中的 AIM2 缺乏会减轻狼疮症状并降低 GC B 细胞、T 滤泡辅助 (Tfh) 细胞、浆母细胞和浆细胞的频率。此外，人类B细胞中AIM2的缺失导致Blimp-1的表达增加，Bcl-6的表达减少。而沉默Blimp-1和Bcl-6对AIM2的表达没有显著影响，提示AIM2可能是Blimp-1和Bcl-6的上游调控因子。此外，发现IL-10通过DNA去甲基化上调AIM2的表达。总之，该研究结果表明，AIM2在狼疮患者的B细胞中高表达，并通过调节Bcl- 6 Blimp-1轴促进B细胞分化，为SLE治疗提供了新的靶点。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00725-x

AIM2 (Absent in melanoma 2)最初被认为是一种黑色素瘤抑制因子，命名为Absent in melanoma 2。AIM2是干扰素(IFN)诱导的PYHIN蛋白家族成员。在免疫细胞中，AIM2主要见于先天性免疫细胞，其功能是感知病原体相关或宿主来源的胞质dsDNA，招募其他炎性小体成分，并诱导caspase依赖的炎性小体形成。aim2炎性小体可进一步促进IL-18和IL-1β的产生或gasdermin-D (GSDMD)介导的自燃。此外，AIM2的非炎性小体功能也与结肠癌肠道细胞增殖、凋亡和转移的调控有关。然而，AIM2是否在免疫细胞，特别是在适应性免疫细胞中发挥炎症小体独立的作用尚不清楚。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病，以大量的自身抗体产生为特征。因此，B细胞作为抗体的主要来源，被认为是导致SLE免疫异常的主要免疫细胞。在外周循环中，成熟的B细胞被自身或外来抗原激活，然后分化为记忆B细胞或产生抗体的浆细胞。经过生发中心反应后，B细胞最终分化为浆细胞。虽然记忆B细胞不能分泌抗体，但它们可以进一步发生体细胞高突变(SHM)和/或类转换DNA重组(CSR)，并在随后的抗原暴露后分化为浆细胞。这主要由B淋巴细胞诱导成熟蛋白1 (Blimp-1)-B细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl-6)轴调控。

Blimp-1 (Prdm1编码)控制浆细胞的分化。Bcl-6是胃癌b细胞分化的关键转录因子。在分化之前，Blimp- 1被Bcl-6抑制。Blimp-1抑制Bcl6、Pax5和Spib的基因转录，从而抑制Blimp-1的转录、GC B和浆细胞分化。因此，Bcl-6-Blimp-1轴控制b细胞的分化。

在这里，我们首先描述了人类扁桃体记忆和 GC B 细胞以及来自狼疮患者外周血的记忆 B 细胞和浆细胞中 AIM2 水平的增加。为了进一步探讨AIM2在B细胞中的作用，作者构建了CD19条件敲除AIM2小鼠。B细胞中AIM2的缺失减少了klh诱导的抗体产生，改善了狼疮症状。机制上，发现IL-10通过DNA去甲基化上调AIM2的表达，并发现AIM2直接结合Blimp-1和Bcl-6，并调节它们的表达。该发现可能为狼疮治疗提供一个新的靶点。

CD19^creAIM2^f/f小鼠的表型

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已发现 AIM2 受 DNA 甲基化调控。此外，作者做了T细胞DNA甲基化图(450K)，并在AIM2启动子区域鉴定了三个CpG位点。作者设计了引物，使用焦磷酸测序来观察这些CpG位点的甲基化。然而，在SLE患者与hc的比较中，只有一个CpG位点有显著差异。虽然该研究中只发现了一个单独的CpG位点，但也有报道称一个单独的CpG位点可以调节基因中的基因表达。因此，可以猜测该CpG位点上的DNA甲基化水平可能与狼疮B细胞中AIM2过表达有关。

在这项研究中，作者证明了AIM2在B细胞中的一种新功能，描述了IL-10-DNA去甲基化-AIM2- Blimp-1/Bcl-6途径，并揭示了AIM2在抗体生产中的致病作用，为SLE治疗提供了一个潜在的治疗靶点。并阐明体液介导的自身免疫性疾病的发病机制和治疗方法。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ming Yang et al. AIM2 deficiency in B cells ameliorates systemic lupus erythematosus by regulating Blimp-1–Bcl-6 axis-mediated B-cell differentiation. Signal Transduct Target Ther. 2021 Sep 14;6(1):341. doi: 10.1038/s41392-021-00725-x.