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研究发现Pyk2抑制场景恐惧记忆的新机制

  1. 记忆

来源:上海交大 2021-09-20 12:47

上海交通大学吴强团队在Journal of Molecular Cell Biology (JMCB)上发表了题为"Pyk2 suppresses contextual fear memory in an autophosphorylation-independent manner"的研究成果,发现Pyk2的非自磷酸化依赖的功能调节基因表达、树突和树突棘的形




上海交通大学吴强团队在Journal of Molecular Cell Biology (JMCB)上发表了题为"Pyk2 suppresses contextual fear memory in an autophosphorylation-independent manner"的研究成果,发现Pyk2的非自磷酸化依赖的功能调节基因表达、树突和树突棘的形态建成、以及场景关联的恐惧记忆。

如果把大脑比作星空,那么大脑中的神经元就是星空中的点点繁星。人的大脑拥有约860亿个神经元,神经元和神经元之间通过突触进行连接和沟通,形成一个高度复杂又精密无比的神经网络。如何确保每个神经元处于正确的位置、与正确的神经元形成连接,对于神经网络的高效运转尤为重要。

在小鼠中,58个原钙粘蛋白基因形成三个串联排布的基因簇:Pcdhα、Pcdhβ、Pcdhγ,其中Pcdhα、Pcdhγ由可变外区显子和恒定区外显子编码,而Pcdhβ只由可变区外显子编码,它们主要表达在大脑中,在大脑神经网络的特异性连接中起到重要作用(图1A)。原钙粘蛋白的表达受增强子的调控,CTCF/cohesin通过染色质环挤出方式介导启动子和增强子的远程互作,使得单个神经元能够选择性表达不同组合的原钙粘蛋白质群,形成单个神经元特异性的身份标签密码(图1B)。每个神经元通过不同的身份标签识别“自我”和“非我”,进而确保神经元之间能够正确的形成连接(图1C)。

Pcdhα、Pcdhγ的下游信号分子Pyk2,是一个非受体酪氨酸蛋白激酶,主要表达于成年小鼠的海马中。Pcdhα/γ、Pyk2-Rac1、WAVE的信号网路介导神经元的自我避免、树突和树突棘的形态建成、以及神经元迁移过程(图1C)。此外,Pyk2被证明调节LTP和LTD的形成过程,以及参与调节阿尔茨海默病的发生。虽然诸多研究都表明Pyk2对于学习和记忆十分重要,但使用活体小鼠进行的研究证据比较缺乏。

团队利用CRipsR-Cas9系统构建Pyk2的基因敲出小鼠模型,然后通过水迷宫实验和条件恐惧实验发现Pyk2-/-小鼠具有增强的场景关联的恐惧记忆,Pyk2具有抑制场景关联恐惧记忆的功能;然后,重新在海马中引入Pyk2能够挽救基因敲除的表型;更进一步地利用自磷酸化位点突变的Pyk2Y402F小鼠进行行为学实验,发现Pyk2抑制场景关联的恐惧记忆不依赖其自磷酸化活性;通过高通量技术分析发现,Pyk2敲除导致IEG基因的表达增强;最后分析Pyk2-/-和Pyk2Y402F小鼠中神经元的树突和树突棘形态变化发现,Pyk2-/-具有更复杂的树突形态,更高的树突密度、以及更多的更加稳定的蘑菇型树突棘。(生物谷Bioon.com)

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