Hum Gene Ther：让CAR-T细胞表达腺苷脱氨酶，可提高它们治疗实体瘤的疗效

来源：本站原创 2021-09-12 08:32

研究人员发现了如何在CAR-T细胞疗法的基础上，同时刺激产生腺苷脱氨酶，从而提高T细胞攻击和摧毁实体癌的能力。

2021年9月12日讯/生物谷BIOON/---癌症是美国的第二大死因。但是近年来，一种革命性的疗法为抗击这种每年夺走近60万美国人生命的疾病带来了新的希望。嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法是一种高度定制的治疗方法：抗癌的T细胞直接从患者的血液中提取，并给予基因修饰，以增强它们靶向和杀死癌细胞的能力。这种治疗方法治疗诸如白血病之类的血源性癌症的效果最好。到目前为止，它在应用于诸如乳腺癌和黑色素瘤之类的实体瘤时还没有那么有效，然而实体瘤占了80%以上的癌症。

在一项新的研究中，来自美国南加州大学的研究人员发现了如何在CAR-T细胞疗法的基础上，同时刺激产生一种酶，从而提高T细胞攻击和摧毁实体癌的能力。相关研究结果于2021年8月25日在线发表在Human Gene Therapy期刊上，论文标题为“Adenosine Deaminase 1 Overexpression Enhances the Antitumor Efficacy of Chimeric Antigen Receptor-Engineered T Cells”。论文通信作者为南加州大学维特比工程学院的Pin Wang。论文第一作者为南加州大学博士生Zachary Dunn和Yun Qu。

Dunn说，“针对实体瘤的CAR-T细胞工程是一个活跃的研究领域，只是还没有突破性进展。有迹象表明，CAR-T细胞可能能够对抗实体瘤，我们想以一种新的方式来解决这个问题。”

在CAR-T细胞疗法中，从患者血液中抽取T细胞---在对抗病原体方面是人类免疫反应的关键细胞---并对其进行基因改造，使之表达一种称为CAR的特殊基因，所表达的CAR可结合与癌细胞表面上的一种蛋白。如今，这些作者正在使用一种人类病毒的基因改造版本，以便将攻击癌症的CAR基因插入T细胞中。

Dunn说，CAR-T细胞疗法的一个主要优势是，与其他癌症治疗相比，它通常不会让患者感到虚弱，因为CAR-T细胞表面上表达的CAR特异性靶向癌细胞表面上的胞外标志物，但并不靶向健康细胞。

Dunn说，“CAR真正使T细胞能够专注于癌细胞，然后也有必要的激活和刺激来激发其杀癌能力。事实证明，CAR-T细胞有可能在体内持续更长的时间，所以它们能控制住癌症。化疗和放疗靶向任何快速分裂的细胞---这将伤害到癌细胞，以及身体中的一些其他类型的细胞。”

尽管有这些优势，CAR-T细胞疗法在实体瘤中显示出的有效性要低得多，这是因为实体瘤构建了一种肿瘤微环境，在这种肿瘤微环境中积累了诸如腺苷之类的免疫抑制物质。腺苷使CAR-T细胞疗法无法对癌细胞产生有效的免疫反应。

一种有希望的新方法

正是在这项新的研究中，这些作者释放了他们的秘密武器来对抗肿瘤中的这种免疫抑制环境：腺苷脱氨酶（adenosine deaminase, ADA）。Dunn和他的同事们发现，通过对他们的CAR-T细胞进行基因改造，使之也释放出更多的ADA，肿瘤的免疫抑制微环境被打破，使这些杀癌T细胞能够更好地渗透癌症。Dunn说，“ADA将腺苷降解为肌苷，从而使其阻断CAR-T细胞疗法的能力失灵。我们预测，通过减少腺苷的数量，或加强T细胞对腺苷的抵抗力，它将提高CAR-T细胞的实体瘤疗效。”

在实验室里，当他们经过基因改造的CAR-T细胞也分泌ADA时，他们看到了有希望的结果，发现这有效地减少了T细胞衰竭，从而帮助这些细胞保持其杀癌能力。

Dunn说，他的团队随后转向体内实验：他们研究了人类癌细胞在免疫力低下的小鼠体内的生长。Dunn说，“我们将我们的CAR-T细胞作为一种治疗剂，我们能够根据肿瘤的生长情况看到，ADA的过度表达增强了CAR-T细胞控制肿瘤的能力。”这意味着这些杀癌T细胞能够比以前更好地渗透到实体瘤中，同时也能在一段时间内控制住肿瘤。

图片来自Human Gene Therapy, 2021, doi:10.1089/hum.2021.050。