CANCER IMMUNOL IMMUN :没有证据表明HLA基因型会影响癌症患者中发生的驱动突变

免疫系统已经进化到可以识别由病原体感染、体细胞突变和畸形蛋白质引起的异常分子和非自身分子，主要组织相容性复合体(MHC)在这个过程中起着关键作用。MHC分子分为I类(MHC-I)和II类(MHC-II)，在人类中由6号染色体上的一组基因编码，编码自身蛋白基因中的体细胞突变会导致氨基酸序列发生改变，从而产生所谓的新抗原，这些抗原有可能在MHC呈递给T细胞时引发免疫反应，通过是杀死携带免疫原性的新抗原细胞。癌症逃避免疫反应的机制之一是获得改变抗原呈递的突变，抗原呈递到免疫细胞的过程中，最具选择性的步骤是抗原肽与MHC的结合。

图片来源：https://doi.org/10.1007/s00262-021-03028-w

该研究重新分析了来自两项备受瞩目的研究的数据，这些研究报告称可以通过患者的MHC分子结合由此产生的新抗原的能力来预测在癌症患者中发现的驱动突变，考虑到患者的HLA基因型，患者谐波平均最佳等级(PHBR)评分被提议作为衡量源自体细胞突变的新抗原是否可以被MHC分子结合的指标。但研究者发现两篇论文的结论，即癌症驱动突变优先出现在患者在MHC分子上呈现新抗原的能力的差距中并不可靠，并且数据中没有证据表明在患者中看到的驱动突变受患者I类或II类MHC基因型的影响。

所有驱动突变的log PHBR-I分数的散点图以及评分的中位数和四分位间距 图片来源：https://doi.org/10.1007/s00262-021-03028-w

研究者对MHC呈现癌症驱动突变的预测能力在有和没有突变的患者之间进行了比较，出现驱动突变的患者的PHBR评分较高，表明驱动突变优先出现在缺乏能够将它们呈递给T细胞的MHC等位基因的患者中。在这些PHBR评分组的比较中，一组（突变组）由存在突变的患者的驱动突变评分组成，另一组（无突变组）由没有突变的患者的驱动突变的PHBR评分组成；在这些比较中，给定的驱动突变可以在突变组中出现多次（每个发生它的患者一次），但这是有问题的，突变的PHBR分数高度相关，因此数据点不是独立的。该研究发现突变组和无突变组之间的差异实际上与MHC基因型在患者之间随机化时一样大，表明这种差异不是由患者基因型驱动的；并且在比较按驱动突变频率分组的PHBR分数时，没有发现一致的差异。先前报道的驱动突变与免疫表现评分之间的强关联可以用少数具有高PHBR评分的高频率驱动突变来解释（因此HLA等位基因不能很好地呈现），这可以通过驱动突变发生频率（在驱动突变频率的区间内）和区间中的中位数PHBR-I分数之间的显著相关性来说明。

中位PHBR-I和PHBR-II分数的对数与驱动突变频率（跨患者）之间的关系 图片来源：https://doi.org/10.1007/s00262-021-03028-w

在I类HLA基因型的100次随机分组中，随机数据中突变组的PHBR-I评分中位数实际上超过了真实数据中突变组中位数的94倍（差异无统计学意义；p=0.12用于两组之间PHBR-I分数差异的基于两侧随机化的测试）；同样，对II类HLA基因型进行混洗时，混洗数据中突变组的PHBR-II得分中位数超过真实数据的36倍，各组之间的中位数得分没有显著差异(p=0.72)。因此，突变组和无突变组之间PHBR评分的比较并没有为驱动突变优先发生在具有无法结合所产生的新抗原的MHC分子的患者中的假设提供任何支持，并且复发率最高的癌症驱动突变中不同基因的数量仍然更少。研究者在分析之前研究使用的突变内模型时发现，对“突变内模型未能检测log PHBR-I对驱动突变概率的影响是因为免疫呈递对突变概率的影响被随机效应捕获”的解释并不是一个强有力的证据，因为中值PHBR分数并不能解释癌症患者驱动突变频率的差异（如果有的话）。尽管先前的研究中包括了1018个驱动突变，但它们仅与168个不同的基因相关，基于对来自相同基因的1000对随机采样的生殖系突变对的分析，研究者发现同一基因中突变的PHBR分数呈正相关，这可能反映了蛋白质的氨基酸或结构域含量。

该研究对来自TCGA的癌症驱动突变进行了重新分析，没有证据表明免疫反应施加的选择会影响在癌症中观察到的驱动突变。这一结果补充了最近报道的在癌症中观察到的体细胞突变中新抗原总体缺乏的不足，然而，MHC在细胞表面呈递新抗原的能力仍有可能对在癌症中观察到的驱动突变有明显影响，但这种能力并没有被PHBR评分充分捕捉。MHC基因型与驱动突变含量之间缺乏关联表明，如果免疫系统在癌症预防中起主要作用，那么这并不涉及以强烈依赖于MHC基因型的方式预防特定驱动突变。（生物谷 bioon）

参考文献

Noor Kherreh et al. No evidence that HLA genotype infuences the driver mutations that occur in cancer patients. Cancer Immunology, Immunotherapy (2021 Aug 21) doi：https://doi.org/10.1007/s00262-021-03028-w